Peroxisomen sind intrazelluläre Organellen, die Enzyme für die Beta-Oxidation enthalten. Diese Enzyme überlappen sich in ihrer Funktion mit denen in den Mitochondrien, mit der Ausnahme, dass Mitochondrien keine Enzyme haben, die sehr lange Fettsäureketten (VLCFA) mit 20–26 Kohlenwasserstoffen verstoffwechseln können. Deshalb manifestieren sich Peroxisomenstörungen mit einer Erhöhung der VLCFA-Spiegel (mit Ausnahme der rhizomelischen Chondrodysplasie und Refsumkrankheit). Obwohl die VLCFA-Spiegel bei dieser Störung beim Screening von Nutzen sind, werden auch andere Assays benötigt wie z. B. Serumspiegel der Phytan-, Pristan- und Pipecolsäuren, Erythrozyten-Plasmalogenspiegel.
Für weitere Informationen zu anderen Erkrankungen, die den Fettsäuremetabolismus beeinflussen, siehe Übersicht von Fettsäure- und Glycerol-Stoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung und Untersuchung auf vermutete vererbte Stoffwechselstörungen.
Es gibt 2 Arten von peroxisomalen Erkrankungen:
Diejenigen mit defekter Peroxisomenbildung
Diejenigen mit Defekten in einzelnen peroxisomalen Enzymen
Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie ist die häufigste peroxisomale Störung (Inzidenz 1/17.000 Geburten) (1); alle anderen werden autosomal-rezessiv vererbt und haben eine kombinierte Inzidenz von 1/50.000 Geburten (2)
Für weitere Informationen, siehe die Tabelle.
Peroxisomen-Biogenese und Störungen im Stoffwechsel sehr langkettiger Fettsäuren
Erkrankung (OMIM-Nummer) | Defekte Proteine oder Enzyme | Kommentare |
|---|---|---|
Cerebro-hepato-renales Syndrom (Zellweger-Syndrom; 214100*) | Peroxin-1 | Biochemisches Profil: Verminderte Dihydroxyacetonphosphatacyltransferase und Plasmalogene; erhöhte sehr langkettige Fettsäuren, Phytansäure, Pipecolat, Eisen und Gesamt-Eisen-Bindungskapazität Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, große Fontanellen, Makrozephalie, Turribrachyzephalie, Gesichtsdysmorphien, Katarakte, Nystagmus, angeborene Herzfehler, Hepatomegalie, Gallenwegsdysgenesie, Hypospadie, Nierenzysten, Hypotonie, Hirnfehlbildung Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung, obwohl Cholsäure untersucht wird |
Peroxin-2 | ||
Peroxin-3 | ||
Peroxin-5 | ||
Peroxin-6 | ||
Peroxin-12 | ||
Peroxin-14 | ||
Peroxin-26 | ||
Neonatale Adrenoleukodystrophie (202370*) | Peroxin-1 | Biochemisches Profil: Erhöhte sehr langkettige Fettsäuren Klinische Merkmale: Dolichozephalie, Gesichtsdysmorphien, Katarakte, Hyperpigmentierung, Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung, Nebenniereninsuffizienz Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung. |
Peroxin-5 | ||
Peroxin-10 | ||
Peroxin-13 | ||
Peroxin-26 | ||
Infantile Refsum-Krankheit (266510*) | Peroxin-1 | Biochemisches Profil: Erhöhte Phytansäure, Cholesterin, sehr langkettige Fettsäuren, Dihydroxycholestansäure, Trihydroxycholestanoic Säure und Pipecolinsäure im Blut Klinische Merkmale: Wachstums- und Entwicklungsverzögerung, periphere Neuropathie, Hypotonie, Taubheit, Gesichtsdysmorphien, Retinopathie, Osteoporose, Steatorrhoe, episodische Blutungen, Hepatomegalie Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung. |
Peroxin-2 | ||
Peroxin-26 | ||
Biochemisches Profil: Bei Typ 1 (215100*), Plasmalogenmangel, erhöhte Phytansäure im Blut und unverarbeitete 3-Oxoacyl-CoA-Thiolase, Acyl-CoA- Dihydroxyacetonphosphatacyltransferase-Mangel Bei Typ-2 (222765*) normales Plasmalogen, Phytansäure, Alkyldihydroxyacetonphosphatsynthase und Peroxisomenthiolase; Dihydroacetonephosphatacyltransferase-Mangel Bei Typ 3 (600121*), auffällige Peroxisomen, Alkyl-Dihydroxyacetonphosphatsynthase-Mangel Klinische Merkmale: Zwergwuchs mit Verkürzung der rhizomelen Extremitäten, unterbrochene epiphyseale Verkalkung und metaphysäre Spreizung, schwere Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen, Mikrozephalie, Mittelgesichtshypoplasie; Mikrogenie; Innenohrschwerhörigkeit; Katarakt; Gaumenspalte; Ichthyose; Atembeschwerden; Kyphoscoliose; Wirbelkörperspalten; Spastik; kortikale Atrophie; Krampfanfälle, Tod vor einem Alter von 2 Jahren Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung. | ||
Typ 1 (215100*) | Peroxin-7 | |
Type 2 (222765*) | Dihydroxyacetonphosphat-Acyltransferase | |
Typ 3 (600121*) | Alkyldihydroxyacetonephosphat-Synthase | |
Hyperpipecolinazidämie (239400*) | Pipecolatoxidase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Pipecolat im Blut, leichte generalisierte Aminoazidurie Klinische Merkmale: Hepatomegalie, Demyelinisierung, Degeneration des Zentralnervensystems, schwere geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung, Retinopathie Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung. |
X-chromosomale Leukodystrophie (300100*) | ATP-binding cassette transporter 1 | Biochemisches Profil: Sehr langkettige Fettsäuren im Blut erhöht, peroxisomaler Lignoceroyl-CoA-Ligase-Mangel Klinische Merkmale:Hyperpigmentierung, Blindheit, kognitive Hörverlust, spastische Paraplegie, Impotenz, Schließmuskeldefekt, Ataxie, Dysarthrie, Nebenniereninsuffizienz, Hypogonadismus, pontine und cerebellare Atrophie Behandlung: Nebennierenhormonersatztherapie, Knochenmarktransplantation 4:1 Mischung aus Glyceryltrioleat und Glycerintrioleat (Lorenzoöl), die offenbar keinen klinischen Nutzen hat, sobald sich die Krankheit manifestiert, kann aber das Fortschreiten verlangsamen, wenn sie vor Beginn der Symptome verwendet wird. Einige Erfolge in aktuellen Gentherapieversuchen |
Acyl-CoA-Oxidase-1-Mangel (pseudoneonatale Adrenoleukodystrophie; 264470*) | Geradkettige peroxisomale Acyl-CoA-Oxidase | Biochemisches Profil: Sehr langkettige Fettsäuren im Blut erhöht; normales peroxisomales Phytanat, Pipecolat, Dihydroxycholestanoic Säure und Trihydroxycholestanoic Säure Klinische Merkmale: Neonatale Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Innenohrschwerhörigkeit, Retinopathie, keine Gesichtsdysmorphien, Leukodystrophie im Alter von 2–3 Jahren. Behandlung: Nicht festgelegt |
D-bifunktioneller Eiweißmangel (261515*) | D-bifunktionelles Enzym | Biochemisches Profil: Im Blut erhöhte sehr langkettige Fettsäuren und Pipecolat, erhöhte trihydroxycholestanoic Säure in Duodenalaspirat, Störung der peroxisomalen 3-Oxoacyl-CoA Thiolase Klinische Merkmale: Hypotonie, übertriebene Schreckreaktion, Gesichtsdiplegie, Krampfanfälle, schrilles und schwaches Schreien, Entwicklungsverzögerung, myopathisches Gesicht, hoher Gaumen, abgespreizte Gliedmaßen, ventrikuläre Herzerkrankung Behandlung: Nicht festgelegt |
2-Methylacyl-CoA-Racemase-Mangel (614307*) | 2-Methylacyl-CoA-Racemase | Biochemisches Profil: Erhöhte Pristansäure im Blut Klinische Merkmale: Beginn im Erwachsenenalter mit sensomotorischer Neuropathie, Retinopathie Behandlung: Nicht festgelegt |
Primäre Oxalurie | Biochemisches Profil: Erhöhte Oxalatausscheidung im Urin, Glykolazidurie Klinische Merkmale: Kalziumoxalat-Urolithiase, Nephrokalzinose, Nierenversagen, Herz-Block, periphere vaskuläre Insuffizienz, Arterienverschluss, Schaufensterkrankheit, Optikusneuropathie, Knochenbrüche, Tod während Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter Typ 2 schwächer als Typ 1 Behandlung: Hepatorenale Transplantation | |
Hyperoxalurie Typ 1 (259900*) | Peroxisomale Alaninglyoxylate-Aminotransferase | |
Hyperoxalurie Typ 2 (260000*) | D-Glycerate-Dehydrogenase-Glyoxylate-Reduktase | |
Refsum-Krankheit (266500*) | Phytanoyl-CoA-Hydroxylase | Biochemisches Profil: Erhöhte Phytansäure in Blut und Gewebe Klinische Merkmale: Retinitis pigmentosa, Ataxie, Ptosis, Miosis, periphere Neuropathie, Anosmie, Herzinsuffizienz, Taubheit, Ichthyosis, kurze 4. Mittelhandknochen Behandlung: Reduktion von Phytansäure in der Ernährung, Plasmapherese |
Peroxin-7 | ||
Glutarazidurie Typ 3 (231690*) | Peroxisomale Glutaryl-CoA-Oxidase | Biochemisches Profil: Glutarzidurie durch Lysin-Belastung verschärft Klinische Merkmale: Gedeihstörung, postprandiales Erbrechen Behandlung: Nicht festgelegt, möglicher Nutzen durch Riboflavin |
Mevalonische Azidurie (610377*) | Siehe Tabelle Stoffwechselstörungen von verzweigtkettigen Aminosäuren | — |
Acatalasemia (115500*) | Katalase | Biochemisches Profil: Das Gewebe kann Wasserstoffperoxid nicht zum Schäumen bringen Klinische Merkmale: Ulzerierende Läsionen am Mund bei japanischen, nicht aber bei Patienten in der Schweiz Behandlung: Symptomatisch, keine spezifische Behandlung. |
* Für vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen siehe Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Literatur
1. Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49(4):512-517.
2. Global Foundation for Peroxisomal Disorders: Peroxisomal Disorders. Aufgerufen am 20.02.24.
Klassische Refsum-Krankheit
Die Akkumulation von Phytansäure wird durch einen genetischen Mangel eines einzigen peroxisomalen Enzyms, der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase, verursacht. Dieses Enzym katalysiert den Stoffwechsel von Phytansäure, die ein häufiger Bestandteil von Pflanzen in der Nahrung ist.
Die klinischen Manifestationen schließen eine progressive periphere Neuropathie, eine Sehminderung infolge einer Retinitis pigmentosa, Hörminderung, Anosmie, Kardiomyopathie und Leitungsstörungen sowie Ichthyose ein. Die Krankheit setzt im 3. Lebensjahrzehnt ein.
Die Diagnose des Refsum-Syndroms wird durch die Erhöhung der Phytansäure im Serum und die erniedrigten Pristansäurespiegel bestätigt (die Erhöhung der Phytansäure ist bei einigen anderen Peroxisomenstörungen von einer Erhöhung der Pristansäure begleitet).
Die Behandlung des Morbus Refsum besteht in einer diätetischen Restriktion der Phytansäure (< 10 mg/Tag), die zur Verhütung oder Verzögerung der Symptome sehr wirksam ist, wenn sie vor Ausbruch der Symptome begonnen wird. Die Plasmapherese kann auch bei Patienten mit schweren neurologischen Symptomen hilfreich sein (1).
Literatur zur Refsum-Krankheit
1. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum's disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(7):614-617. doi:10.1136/jnnp.54.7.614
Rhizomelische Chondrodysplasie punctata
Der Defekt in der peroxisomalen Biogenese wird durch eine PEX7-Genmutation verursacht und ist durch Skelettveränderungen wie Mittelgesichtshypoplasie, sehr kurze proximale Glieder, Stirnhöcker, schmale Nasenlöcher, Katarakt, Ichthyose und eine ausgeprägte psychomotorische Retardierung gekennzeichnet. Auch Wirbelkörperspalten sind häufig zu sehen.
Die Diagnose einer Chrondodysplasia punctata rhizomeler Typ wird aufgrund von Röntgenaufnahmen vermutet der Erhöhung der Serumpytansäure und einem niedrigen Erythrozyten-Plasmalogenspiegel gestellt. Die VLCFA-Spiegel sind normal. Die Bestätigung wird durch einen Gentest gestellt.
Es existiert keine spezielle Therapie für rhizomelische Chondrodysplasie punctata
X-chromosomale Leukodystrophie
Diese Störung wird durch einen Mangel des peroxisomalen Membrantransporters ALDP verursacht, der durch das ABCD1- Gen kodiert wird. Da es sich um ein X-chromosomales Gen handelt, manifestiert sich die Erkrankung primär bei Männern. Derzeit wurden > 1380 Varianten identifiziert (siehe ALD Info) (1).
Die zerebrale Form betrifft 40% der Patienten. Der Beginn der Krankheit liegt zwischen 4 und 8 Jahren, und die Symptome einer Aufmerksamkeitsstörung gehen mit der Zeit in schwere Verhaltensstörungen, Demenz, Seh- und Hörminderung sowie motorische Defizite über, die eine vollständige Behinderung verursachen und 2–3 Jahre nach der Diagnosestellung zum Tode führen. Eine weniger schwere Jugend- und Erwachsenenform wurde ebenfalls beschrieben.
Ein erheblicher Prozentsatz der Patienten leidet an einer milderen Form, der Adrenomyeloneuropathie (AMN), die in den 20er oder 30er Jahren auftritt und mit einer progressiven Paraparese und Störungen der Sphinkterfunktion und der Sexualität einhergeht. Etwa ein Drittel dieser Patienten entwickelt auch zerebrale Symptome.
Patienten können bei jeder Form eine Nebenniereninsuffizienz entwickeln; ungefähr 15% haben einen isolierten Morbus Addison ohne neurologische Beteiligung.
Die Diagnose einer X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie wird durch isolierte Erhöhung von VLCFA vermutet und durch Gensequenzierung bestätigt.
Eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation kann in ausgewählten Fällen die Symptome stabilisieren. Patienten mit einer Nebenniereninsuffizienz müssen eine Steroidtherapie erhalten. Nahrungsergänzungsmittel mit einer 4:1 Mischung aus Glyceryltrioleat und Glyceryltrioleat (Lorenzos Öl) können den Plasma-VLCFA-Spiegel normalisieren, scheinen aber die neurologische Degeneration bei symptomatischen Patienten nicht zu stoppen. Wenn sie jedoch vor Beginn der Symptome an Jungen verabreicht wird, kann sie das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen; der genaue Nutzen wurde nicht bestimmt. Gentherapie-Studien sind derzeit im Gange und haben vorläufige Erfolge gezeigt (2).
Literatur zu X-chromosomalen ALD
1. ALD info: The ABCD1 Variant Database. Aufgerufen am 13.02.24.
2. Gupta AO, Raymond G, Pierpont EI, et al. Treatment of cerebral adrenoleukodystrophy: allogeneic transplantation and lentiviral gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(9):1151-1162. doi:10.1080/14712598.2022.2124857
Zellweger-Syndrom (ZS), neonatale Adrenoleukodystrophie und infantiles Refsum-Krankheit (IRD)
Diese drei Bezeichnungen beschreiben den Krankheitsverlauf von sehr ausgeprägt (ZS) bis zu weniger schlimm (IRD). Der verantwortliche Gendefekt kommt bei einem von mindestens 12 Genen vor, die an der Bildung von Peroxisomen oder der Proteineinschleusung beteiligt sind (die PEX-Genfamilie).
Manifestationen schließen eine Dysmorphie des Gesichts, Fehlbildungen des Zentralnervensystems, Demyelinisierung, neonatale Krampfanfälle, Hypotonie, Hepatomegalie, zystische Nieren, kurze Extremitäten mit getüpfelten Epiphysen (Chondrodysplasia punctata), Katarakt, Retinopathie, Hörstörungen, psychomotorische Entwicklungsverzögerung und eine periphere Neuropathie ein.
Die Diagnose wird vermutet, wenn erhöhte Blutspiegel von VLCFA, Phytansäure, Gallensäure-Intermediaten und Pipecolsäure nachgewiesen werden und durch Gentests bestätigt werden.
Es gibt derzeit keine spezifische Behandlung für diese Erkrankungen. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
ALD Info (Adrenoleukodystrophie): Eine Quelle mit Informationen über Behandlung, Diagnose und andere Aspekte der Adrenoleukodystrophie
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
