Die Immunantwort auf fremde Antigene, einschließlich krebsassoziierter oder krebsspezifischer Antigene, besteht aus
Humoralen Mechanismen (z. B. Antikörper)
Zelluläre Mechanismen
(Siehe auch Tumorantigene.)
Die Immunreaktion auf Krebs kann auch in eine angeborene und eine adaptive Immunität unterteilt werden, die beide humorale und zelluläre Komponenten haben. Die angeborene Immunität ist die erste, allgemeine und unspezifische Reaktion auf Krankheitserreger oder Krebszellen, die durch Antikörper und zelluläre Elemente wie dendritische Zellen, Makrophagen, natürliche Killerzellen (NK) und natürliche T-Killerzellen (NKT) vermittelt wird. Danach erleichtern adaptive Immunmechanismen, die hauptsächlich durch zytotoxische T-Lymphozyten vermittelt werden, die Erkennung bestimmter Tumorantigene als fremd und die Zerstörung von Tumorzellen.
Die meisten humoralen Immunantworten können ein Tumorwachstum nicht verhindern. Effektorzellen, wie etwa T-Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen, haben jedoch relativ effektive Möglichkeiten, Tumorzellen abzutöten. Die Aktivität der Effektorzellen wird durch wird durch andere Zellen induziert Zellen, die tumorspezifische Antigene (TSA) oder tumorassoziierte Antigene (TAA) auf ihre Zelloberfläche präsentieren (diese Zellen werden als antigenpräsentierende Zellen bezeichnet), und durch Zytokine (z. B. Interleukine, Interferone) induziert. Trotz dieser Effektorzellenaktivität kann die Immunreaktion des Wirts versagen und daher das Auftreten und Wachstum eines Tumors nicht verhindern.
Zelluläre Immunität
Für die direkte Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen sind hauptsächlich die T-Zellen verantwortlich. Sie üben eine immunologische Überwachungsfunktion aus, indem sie nach der Erkennung von tumorassoziierten Antigenen proliferieren und die neu transformierten Tumorzellen zerstören. Die T-Zell-Antwort gegenüber Tumoren wird durch andere Zellen des Immunsystems reguliert. Hierbei benötigen einige T-Zellen das Vorhandensein von humoralen Antikörpern, die gegen Tumorzellen gerichtet sind (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität), um die Interaktionen, die zur Zerstörung der Tumorzellen führen, einzuleiten. Im Gegensatz dazu inhibieren Suppressor-T-Zellen die Immunantwort gegenüber Tumoren.
Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) erkennen Antigene auf Zielzellen und lysieren sie. Diese Antigene können Proteine der Zelloberfläche oder intrazelluläre Proteine (z. B. tumorassoziierte Antigene) sein, die auf der Oberfläche der Zellen in Kombination mit MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Tumorspezifische CTLs wurden gefunden in
Sarkome
Natürliche Killerzellen - (NK-Zellen) sind eine weitere Population von Effektor-T-Zellen mit krebsbekämpfender Wirkung. Im Gegensatz zu CTLs haben NK-Zellen keine Antigenrezeptoren, können aber normale, mit Viren infizierte Zellen und Krebszellen erkennen. Ihre tumorzellzerstörende Aktivität wird als „natürlich“ bezeichnet, weil sie nicht durch spezifische Antigene induziert ist. Der zugrunde liegende Mechanismus, durch den NK-Zellen zwischen normalen und abnormen Zellen unterscheiden, wird derzeit untersucht. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Klasse-I-MHC-Moleküle auf der Oberfläche von normalen Zellen NK-Zellen inhibieren und so ihre Lyse verhindern (1). Dadurch führt die verminderte Expression von Klasse-I-Molekülen, wie sie für viele Tumorzellen charakteristisch ist, zur Aktivierung von NK-Zellen und in der Folge zur Tumorzelllyse.
Natürliche Killer-T-Zellen (NKT) sind spezialisierte CD1d-restringierte T-Zellen, die Lipidantigene erkennen. CD1d ist ein Mitglied der CD1-Gruppe (Cluster of Differentiation 1) von Glykoproteinen auf der Oberfläche menschlicher Antigen-präsentierender Zellen. Nach Stimulation führen NKT-Zellen zur Aktivierung sowohl angeborener als auch adaptiver Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors. NKT-Zellen sind angeborene T-Zellen, die schnell auf antigene Stimulation reagieren und schnell große Mengen an Zytokinen und Chemokinen produzieren.
Makrophagen zerstören bestimmte Tumorzellen, wenn sie durch eine Kombination von verschiedenen Faktoren aktiviert werden. Hierzu gehören Lymphokine (lösliche Faktoren, die von T-Zellen produziert werden) und Interferon. Sie sind jedoch weniger effektiv als die T-Zell-vermittelten zytotoxischen Mechanismen. Makrophagen können unter bestimmten Umständen tumorassoziierte Antigene gegenüber T-Zellen präsentieren und so die tumorspezifische Immunantwort stimulieren. Es gibt zwei polarisierte Zustände von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM):
TAM-1 (M1)-Zellen erleichtern die Abtötung von Tumoren durch T-Zellen
TAM-2 (M2) Zellen fördern Tumortoleranz
Es wird angenommen, dass M1 und M2 auf einem Kontinuum existieren, bis sie maximal in M1 und M2 differenzieren (polarisieren). Die Polarisierung kann im Laufe der Zeit variieren und hängt von ihrer Lage im Tumor (mehr oder weniger hypoxische Bereiche), dem Stadium und der Art des Krebses sowie der vorherigen Behandlung ab.
Dendritische Zellen sind antigenpräsentierende Zellen, die in Grenzgeweben vorkommen (z. B. Haut, Lymphknoten). Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Auslösung der tumorspezifischen Immunantwort. Diese Zellen nehmen tumorassoziierte Proteine auf, prozessieren sie und präsentieren die tumorassoziierte Antigene gegenüber T-Zellen. Auf diese Weise stimulieren sie die Antwort der zytotoxischen T-Lymphozyten gegen den Tumor. Mehrere Klassen von dendritischen Zellen können Tumorpromotion oder Unterdrückung vermitteln.
Die von Immunzellen gebildeten Lymphokine stimulieren das Wachstum oder induzieren die Aktivität anderer Immunzellen. Zu diesen Lymphokinen gehören Interleukin 2 (auch bekannt als T-Zell-Wachstumsfaktor) und Interferone. Interleukin-12 wird von dendritischen Zellen produziert und induziert spezifisch zytotoxische T-Lymphozyten, wodurch eine antitumorale Immunantwort verstärkt wird.
Regulatorische T-Zellen kommen normalerweise im Körper vor und tragen zum Schutz vor Autoimmunreaktionen bei. Sie werden während der aktiven Phase einer Immunreaktion auf Krankheitserreger produziert und begrenzen die Stärke der Immunantworte, die ansonsten den Körper schädigen könnte. Eine Anreicherung dieser Zellen in Tumoren hemmt die Immunreaktion gegen den Tumor.
Myeloide Suppressorzellen bestehen aus unreifen myeloischen Zellen und ihren Vorläuferzellen. Diese Zellen vermehren sich bei Krebs, aber auch bei Entzündungen und Infektionen. Die Zellen haben eine starke immunsuppressive Aktivität. Zwei Populationen dieser Zellen werden erkannt:
Granulozyten
Monozytär
Von Myeloiden abgeleitete Suppressorzellen reichern sich in großer Zahl bei Krebserkrankungen an und sagen schlechte klinische Ergebnisse bei verschiedenen Krebsarten voraus.
Literatur zur zellulärer Immunität
1. Paul S, Lal G: The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol 8:1124, 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.01124
Humorale Immunität
Im Gegensatz zur zytotoxischen Immunität der T-Zellen scheinen humorale Antikörper keinen signifikanten Schutz gegen Krebs zu bieten. Die meisten Antikörper können tumorassoziierte Antigene nicht erkennen. Unabhängig davon wurden humorale Antikörper, die mit Tumorzellen in vitro reagieren, in den Seren von Patienten mit verschiedenen Tumoren nachgewiesen.
Karzinome des Gastrointestinaltrakts
Zytotoxische Antikörper richten sich gegen Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen. Diese Antikörper können einen Anti-Tumor-Effekt über Komplementbindung auslösen oder dienen als Markierung für die Zerstörung der Tumorzellen durch T-Zellen (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität). Eine andere Gruppe von humoralen Antikörpern, die so genannten verstärkenden Antikörper (blockierende Antikörper), fördern das Wachstum von Tumoren eher als dass sie es inhibieren. Die Mechanismen und die Bedeutung solcher immunologischen Verstärkungen sind jedoch bisher noch nicht gut verstanden. Es werden Antikörper getestet, die konjugierte Toxine an Tumorzellen abgeben, um diese selektiv anzugreifen (1, 2).
Literatur zur humoralen Immunität
1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A: Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov 22(8):641–661, 2023. doi:10.1038/s41573-023-00709-2
2. Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM: Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21(3):203–223, 2024. doi:10.1038/s41571-023-00850-2
Versagen der Wirtsabwehr
Obwohl einige Tumore vom Immunsystem zerstört (und so nie entdeckt) werden, wachsen andere trotz Immunüberwachung weiter. Es werden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um diese unzureichende Wirtsreaktion auf den Krebs zu erklären, darunter die folgenden:
Spezifische Immuntoleranz gegenüber tumorassoziierten Antigenen in einem Prozess, an dem antigenpräsentierende Zellen und Suppressor-T-Zellen beteiligt sind, möglicherweise sekundär nach pränataler Exposition gegenüber diesem Antigen
Suppression der Immunantwort durch chemische, physikalische oder virale Einflüsse (z. B. T-Helferzellzerstörung durch das humane Immunodefizienz-Virus [HIV])
Suppression der Immunantwort durch Zytostatika oder Bestrahlung
Unterdrückung der Immunreaktion durch den Tumor selbst durch verschiedene komplexe Mechanismen, die unterschiedliche Probleme verursachen, darunter eine verringerte Funktion von T-Zellen, B-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen, eine verringerte IL-2-Produktion, die Bildung erschöpfter T-Zellen und vermehrt zirkulierende lösliche IL-2-Rezeptoren (die IL-2 binden und inaktivieren)
Vorhandensein und Aktivität von TAM-2 (M2)-polarisierten Zellen, myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen und regulatorischen T-Zellen, die die Toleranz fördern
