Tumorantigene

Viele Tumorzellen produzieren krebsassoziierte oder krebsspezifische Moleküle, in der Regel Peptide, die im Blut freigesetzt werden können oder sich auf der Zelloberfläche befinden. Jedes Molekül, das vom Immunsystem erkannt werden und eine Immunantwort auslösen kann, gilt als Antigen. Krebsassoziierte oder krebsspezifische Antigene wurden bei den meisten menschlichen Krebserkrankungen identifiziert, einschließlich Burkitt-Lymphom, Neuroblastom, Melanom, Osteosarkom, Nierenzellkarzinom, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, und Kolonkarzinom. Eine wesentliche Aufgabe des Immunsystems ist das Erkennen dieser Antigene, um anschließend die Zerstörung des Tumors zu ermöglichen. Die Immunreaktion auf Tumorantigene ist jedoch unterschiedlich und reicht oft nicht aus, um das Tumorwachstum zu verhindern (siehe auch Wirtsreaktion auf Tumoren).

Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) sind relativ auf Tumorzellen beschränkt.

Tumorspezifische Antigene (TSAs) sind einzigartig für Tumorzellen.

TSAs und TAAs sind in der Regel Teile intrazellulärer Moleküle, die auf der Zelloberfläche exprimiert werden und häufig mit Molekülen assoziiert sind, die von den Genen des Haupthistokompatibilitätskomplexes oder des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) codiert werden. Mehrere Antigene, die auf der Oberfläche von Tumorzellen selektiv exprimiert werden, sind jedoch nicht mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex assoziiert und könnten für eine gezielte Therapie in Frage kommen. Beispiele sind

• Mesothelin, das auf verschiedenen Tumorzellen, aber auch in normalen Mesothelzellen überexprimiert wird

• Claudin 18.2, das bei einem erheblichen Anteil von Magenkrebs sowie bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse, der Speiseröhre, der Eierstöcke und der Lunge exprimiert wird

Es gibt folgende Hypothesen zur Herkunft von Tumorantigenen

• Einfügung neuer genetischer Informationen durch ein Virus (z. B. E6- und E7-Proteine des humanen Papillomavirus beim Zervixkarzinom)

• Alteration von Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen durch Karzinogene, welche zur Bildung von Neoantigenen führen (neuartige Proteinsequenzen oder Akkumulation von Proteinen, die normalerweise nicht oder nur in sehr geringen Mengen exprimiert werden, wie ras, p53), entweder durch direkte Generierung der neuartigen Proteinsequenzen oder durch Induzierung von Akkumulation dieser Proteine

• Mutationen in verschiedenen Genen, die nicht direkt mit Tumorsuppressoren oder Onkogenen assoziiert sind und das Auftreten von tumorspezifischen Neoantigenen auf der Zelloberfläche verursachen

• Entwicklung von anomal hoher Akkumulation von Proteinen, die normalerweise in deutlich geringeren Mengen vorhanden sind (z. B. prostataspezifische Antigene, melanomassoziierte Antigene) oder die nur während der embryonalen Entwicklung exprimiert werden, die sogenannten karzinoembryonalen Antigene (CEA)

• Freilegung von Antigenen, die normalerweise in der Zellmembran verborgen sind, durch defekte Membranhomöostase in Tumorzellen

• Freisetzung von Antigenen, die normalerweise in der Zelle oder ihren Organellen abgebaut werden, wenn die neoplastische Zelle stirbt

Einige Beweise verknüpfen die Immunantwort bei Krebspatienten mit Mutationen in Tumorzellen (1, 2, 3).