Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine akute, fulminant verlaufende Krankheit, die durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und eine akute Nierenschädigung gekennzeichnet ist. HUS tritt normalerweise bei Kindern nach einer Infektion auf, typischerweise mit Shiga-Toxin-produzierende Bakterien (z, B. Escherichia coli O157: H7), kann aber auch bei Erwachsenen auftreten. Bei Kindern oder Erwachsenen mit ITP und Lebensdiagnose müssen charakteristische Anomalien im Labor nachgewiesen werden, einschließlich direkter Antiglobulintest - negative hämolytische Anämie. Die Behandlung besteht in unterstützender Pflege (manchmal einschließlich Hämodialyse); Eculizumab oder Ravulizumab ist selten indiziert.
(Siehe auch Übersicht über die Herzklappenkrankheiten.)
Pathophysiology of HUS
Das hämolytisch-urämische Syndrom beinhaltet wie die thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) eine nicht-immunologische Zerstörung der Thrombozyten. Endotheliale Schäden sind häufig. Freie Thrombozyten und Fibrinfasen lagern sich in zahlreichen kleinen Gefäßen ab und schädigen vorbeiströmende Thrombozyten und Erythrozyten, was zu einer erheblichen Thrombozytopenie und Anämie (mikroangiopathische hämolytische Anämie) führt. Thrombozyten aggregieren ebenfalls zu multiplen kleine Thromben und tragen zur Thrombozytopenie bei.
Mehrere Organe entwickeln Thrombozyten-von-Willebrand-Faktor (VWF)-Thromben, die hauptsächlich im arteriokapillären Strombett lokalisiert sind, beschrieben als thrombotische Mikroangiopathie. Gehirn, Herz und Nieren sind besonders häufig betroffen. Die Mikrothromben enthalten weder rote Blutkörperchen (Erythrozyten) noch Fibrin (im Gegensatz zu Thromben bei der disseminierten intravaskulären Gerinnung) und zeigen nicht die für die Vaskulitis charakteristische granulozytäre Infiltration der Gefäßwand. Thromben großer Gefäßen sind selten.
Ätiologie von HUS
Die meisten Fälle treten im Kindesalter und folgen auf eine
Akute Infektion
Am häufigsten (etwa 90% der Fälle) handelt es sich um eine akute hämorrhagische Kolitis, die durch Shiga-Toxin produzierende Bakterien (z. B. Escherichia coli O157:H7 oder einige Stämme von Shigella dysenteriae) verursacht wird. Gelegentlich ist die Ursache eine Pneumokokkeninfektion oder selten eine HIV-Infektion. Die Aktivierung des Komplementsystems ist bei Kindern mit HUS, das durch eine akute Infektion verursacht wird, häufig.
Eine kleine Minderheit der Fälle steht in keinem Zusammenhang mit einer Infektion und betrifft das
Mutationen des Komplementsystems: Diese Mutationen betreffen Gene, die Komplementproteine oder Komplementfaktoren steuern, manchmal aber auch erworbene Autoantikörper gegen bestimmte Komplementfaktoren. Auch angeborene Komplementstörungen können das Risiko eines HUS nach einer Infektion erhöhen.
Symptome und Anzeichen von HUS
Kinder mit Shigatoxin-assoziiertem hämolytisch-urämischem syndrom haben in der Regel ein Prodrom von Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall (häufig blutig) und häufig eine Vorgeschichte der Infektionsexposition. Patienten mit einem pneumokokkenbedingten HUS haben in der Regel Manifestationen von Lungenentzündung, Meningitis oder Sepsis. Fieber tritt gewöhnlich nicht auf. Etwa eine Woche nach dem Prodrom kommt es zu Manifestationen von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akuter Nierenverletzung.
HUS aufgrund von Komplementfaktormutationen hat in der Regel kein infektiöses Prodromalstadium, kann aber durch eine Infektion verschlimmert werden.
Zeichen multipler Organischämien entwickeln sich in unterschiedlichen Schweregraden. Neurologische Manifestationen treten bei etwa einem Viertel der Patienten auf und umfassen Schwäche, Verwirrtheit und Anfälle. Nierenschäden können zu Hämaturie, vermindertem Urinieren oder Anurie und/oder Bluthochdruck führen. Trotz Thrombozytopenie sind Purpura und offene Blutungen ungewöhnlich, obwohl eine Ischämie des Gastrointestinaltraktes eine signifikante hämorrhagische Kolitis mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und blutigem Durchfall verursachen kann. Eine kardiale Beteiligung kann zu Herzrhythmusstörungen führen.
Diagnose von HUS
Gesamtblutbild (CBC) mit Blutplättchen, peripherer Blutausstrich, direkter Antiglobulintest (Coombs), LDH, Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT),Fibrinogen
Ausschluss anderer thrombozytopenischer Erkrankungen
Das hämolytisch-urämische Syndrom wird bei Patienten mit verdächtigen Symptomen, Thrombozytopenie, mikroangiopathischer Anämie und Anzeichen einer akuten Nierenschädigung vermutet.
Bei Verdacht auf die Erkrankung werden Urinanalyse, peripherer Blutausstrich, Retikulozytenzahl, Serum-Laktatdehydrogenase (LDH), Haptoglobin, Nierenfunktionstests, Serumbilirubin (direkt und indirekt), PT, PTT, Fibrinogen und direkter Antiglobulintest durchgeführt.
Die Werte der ADAMTS13-Enzymaktivität können hilfreich sein. Die ADAMTS13-Aktivität ist bei TTP gering, bei HUS jedoch in der Regel nicht vermindert. Bei diesem Enzym handelt es sich um eine Plasmaprotease, die den von Willebrand-Faktor (vWF) spaltet; ein Mangel verursacht eine thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), und verminderte ADAMTS13-Aktivitätswerte können atypische Fälle von TTP vom ämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) unterscheiden.
Die arzneimittelinduzierte thrombotische Mikroangiopathie, die der thrombotischen Mikroangiopathie des HUS ähnelt, kann durch eine Reihe von Medikamenten ausgelöst werden, darunter Chinin, Cyclosporin, Tacrolimus und Krebsmedikamente (z. B. Mitomycin C, Gemcitabin). In den meisten Fällen geht man davon aus, dass die Medikamente kleine Gefäße schädigen und Mikrothromben verursachen. Bei arzneimittelinduzierter thrombotischer Mikroangiopathie sind die ADAMTS13-Spiegel immer normal, und die Patienten sprechen nicht auf Plasmaaustausch, Kortikosteroide oder Komplementinhibition an.
Die Diagnose von HUS wird gestellt durch
Thrombozytopenie und Anämie
Fragmentierte Erythrozyten (Fragmentozyten) im Blutausstrich deuten auf eine mikroangiopathische Hämolyse (Schistozyten: Helmformen, dreieckig geformte Erythrozyten, zerrissen erscheinende Erythrozyten—siehe Foto Schistozyten [Erythrozyten-Fragmente]) hin
Anzeichen für eine Hämolyse (abfallender Hämoglobinspiegel, Polychromasie, erhöhte Retikulozytenzahl, erhöhte Serum-LDH- und Bilirubinwerte, reduziertes Haptoglobin)
Negativer direkter Antiglobulin-Test
Keine Einnahme von Medikamenten, die eine thrombotische Mikroangiopathie verursachen können
Normale ADAMTS13-Aktivität
Diagnostik der Ursachen
Ein Stuhltest (spezifische Kultur auf Shiga-Toxin-ELISA oder spezifische Kultur auf E. coli O157:H7) sollte bei Kindern mit Durchfall und auch bei Erwachsenen in der Prodromalphase mit blutigem Durchfall gemacht werden (1). Allerdings können der Erreger und das Toxin zum Zeitpunkt des Tests bereits ausgeschieden worden sein.
In atypischen Fällen, d. h. bei Patienten, die keine vorherige Infektion hatten oder die eine wiederkehrende Erkrankung haben, wird ein Test auf Komplementfaktor-Genmutationen empfohlen Mutationen sind jedoch nicht immer spezifisch für atypische HUS (2), und mindestens die Hälfte der Patienten weist keine Mutationen in Komplementfaktor-Genen auf (3).
Literatur zur Diagnose
1. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin--producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR-12):1-14.
2. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostic and Risk Factors for Complement Defects in Hypertensive Emergency and Thrombotic Microangiopathy. Hypertension 2020;75(2):422-430. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
3. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2010;31(6):E1445-E1460. doi:10.1002/humu.21256
Behandlung von HUS
Unterstützende Pflege, oft einschließlich Hämodialyse
In Fällen von Komplementdysregulation manchmal Eculizumab, Ravulizumab oder Pegcetacoplan
Das typische Diarrhö-assoziierte hämolytisch-urämische Syndrom bei Kindern aufgrund enterohämorrhagischer Infektionen zeigt üblicherweise eine Spontanremission und wird ausschließlich supportiv behandelt; Antibiotika werden nicht eingesetzt. Mehr als die Hälfte der Patienten benötigt eine Nierendialyse. In diesem Fall wird in der Regel Eculizumab oder Ravulizumab verabreicht. Anders als bei der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura werden kein Plasmaaustausch und keine Kortikosteroide eingesetzt.
Bei Patienten mit HUS, das durch eine Komplementdysregulation verursacht wird (einschließlich der meisten Kinder), kann eine Komplementhemmung mit Eculizumab, Ravulizumab oder Pegcetacoplan das Nierenversagen häufig rückgängig machen (1). (Iptacopan, ein weiterer oraler Komplementfaktor-B-Inhibitor, wurde bei dieser Erkrankung noch nicht untersucht.) Kinder mit einem bekannten oder vermuteten erblichen Mangel an komplementregulierenden Proteinen wie dem Faktor H sprechen besonders gut auf Eculizumab, Ravulizumab oder möglicherweise Pegcetacoplan an.
Bei Patienten ohne bekannten Komplementfaktormangel können komplementhemmende Medikamente in der Regel abgesetzt werden, wenn die Anzeichen der Krankheitsaktivität verschwinden.
Literatur zur Therapie
1. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39. doi:10.1007/s00467-015-3076-8
Wichtige Punkte
Thrombozyten und Erythrozyten werden nicht-immunologisch durch mikrovaskuläre Thromben zerstört, was zu Thrombozytopenie, Anämie und Organischämie führt.
Ursache bei Kindern ist in der Regel eine hämorrhagische Kolitis durch Shiga-Toxin produzierende Bakterien.
Weniger häufige Ursachen sind Komplementdysregulationen aus einer Vielzahl von ererbten und erworbenen Ursachen.
Typische Diarrhö-assoziierte HUS bei Kindern remittiert in der Regel spontan mit unterstützender Behandlung, obwohl mehr als die Hälfte der betroffenen Kinder eine Nierendialyse und den Einsatz einer Komplementhemmung benötigen.
HUS aufgrund von Komplementfaktormutationen / -mangel kann auf eine Komplementhemmung mit Eculizumab, Ravulizumab ansprechen.
