Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine myeloproliferative Neoplasie und durch erhöhte Thrombozytenzahlen, hyperplastische Megakaryozyten und eine hämorrhagische oder mikrovaskuläre vasospastische Tendenz gekennzeichnet ist. Zu den Symptomen und Beschwerden können Kopfschmerzen (okuläre Migräne), Parästhesien, Blutungen, Erythromelalgie oder digitale Ischämie gehören. Die Diagnose basiert auf einer isolierten Thrombozytenzahl > 450.000 Thrombozyten/mcL (> 450 × 109/L), einer normalen Erythrozytenmasse oder einem normalen Hämatokrit bei ausreichenden Eisenspeichern und dem Fehlen von Myelofibrose, dem Philadelphia-Chromosom (oder BCR-ABL Rearrangement) oder reaktiven Störungen, die Thrombozytose verursachen. Bei den meisten asymptomatischen Patienten ist keine Behandlung erforderlich. Das Vorhandensein einer extremen Thrombozytose (Thrombozytenzahl > 1.000.000 Thrombozyten/mcL [> 1000 × 109/L]) kann das Blutungsrisiko erhöhen, welches in der Regel nicht spontan auftritt. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und dem Risiko einer makrovaskulären Thrombose.
(Siehe auch Überblick über myeloproliferative Neoplasien.)
Ätiologie der essenziellen Thrombozythämie
Eine essentielle Thrombozythämie ist eine klonale hämatopoetische Stammzellenstörung, die eine erhöhte Thrombozytenproduktion verursacht. Essentielle Thrombozythämie tritt in der Regel nach dem 50. Lebensjahr auf, wobei weibliche Personen häufiger betroffen sind.
Eine Januskinase-2 (JAK2)-Enzymmutation, JAK2V617F, liegt bei etwa 50 % der Patienten vor; JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist an der Signaltransduktion für Erythropoetin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) beteiligt.
Andere Patienten haben Mutationen im Exon 9 des Calreticulin-Gens (CALR). Bei CALR-Mutationen gibt es in der Regel 2 Arten, als Typ 1 und Typ 2 bezeichnet. Patienten mit CALR-Mutationen haben tendenziell höhere Thrombozytenzahlen als Patienten mit JAK2-Mutationen (1).
Einige wenige Patienten haben eine erworbene somatische Mutation im Thrombopoietin-Rezeptor-Gen (MPL).
Hinweis zur Ätiologie
1. Bellani V, Mora B, Iurlo A, Passamonti F. CALR-mutated myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2025;66(7):1198-1210. doi:10.1080/10428194.2025.2465551
Pathophysiology of Essential Thrombocythemia
Thrombozythämie kann zu Folgendem führen:
Mikrovaskuläre Verschlüsse
Große Gefäßthrombose
Blutungen
Bei mikrovaskulären Okklusionen handelt es sich um kleine Gefäße der distalen Extremitäten (die eine Erythromelalgie verursachen), das Auge (verursacht eine Augenmigräne) oder das ZNS (das eine transitorische ischämische Attacke verursacht). Nicht bei allen Patienten treten mikrovaskuläre Symptome auf, selbst wenn die Thrombozytenzahl hoch ist.
Es ist unklar, ob das Risiko einer Thrombose der großen Gefäße, die zu einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie führt, bei essentieller Thrombozythämie erhöht ist, insbesondere weil Thrombozyten in erster Linie an arteriellen Thrombosen beteiligt sind und es keinen Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und Thrombosen der großen Gefäße gibt. Thrombosen der großen Gefäße treten eher bei Patienten mit maskierter Polycythaemia vera auf, und bei diesen Patienten, insbesondere Frauen, kann irrtümlicherweise eine essenzielle Thrombozythämie diagnostiziert worden sein.
Blutungen treten häufiger bei extremer Thrombozytose auf (d. h. ca. 1.000.000 Thrombozyten/mcl [1000 × 109/l]); sie sind auf einen erworbenen Mangel an Von-Willebrand-Faktor zurückzuführen, da Thrombozyten hochmolekulare von-Willebrand-Faktor-Multimere adsorbieren und proteolysieren, was zu einem Typ-2-erworbenen Von-Willebrand-Syndrom führt.
Symptome und Anzeichen einer essenziellen Thrombozythämie
Häufige Symptome sind:
Hämatom und Blutung
Kopfschmerzen (insbesondere okuläre Migräne)
Parästhesien der Hände und Füße (manifestiert sich als Erythromelalgie)
Neurologische Defizite
Die Blutung ist in der Regel leicht, selten spontan und manifestiert sich als Epistaxis, leichte Quetschung oder gastrointestinale Blutung. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten mit extremer Thrombozytose können jedoch schwere Blutungen auftreten.
Erythromelalgie (brennende Schmerzen in Händen und Füßen, mit Wärme, Erythem und manchmal digitale Ischämie mit Ulzera) kann auftreten.
Thrombotische Ereignisse können arteriell oder venös sein. Transitorische ischämische Attacken können neurologische Defizite verursachen, je nachdem, welcher Teil des Gehirns betroffen ist.
Die Milz kann palpabel sein, aber eine signifikante Splenomegalie ist ungewöhnlich. Eine signifikante Splenomegalie sollte auf ein anderes myeloproliferatives Neoplasma oder auf eine Ursache für die Milzvergrößerung hindeuten, die nicht direkt mit der Erhöhung der Thrombozytenzahl zusammenhängt.
Diagnose der essenziellen Thrombozythämie
Blutbild und peripherer Blutausstrich
Ausschluss von Ursachen für sekundäre Thrombozytose und andere myeloproliferative Neoplasmen
Zytogenetische Untersuchungen
JAK2-Mutations- und BCR-APL-Assays und, falls negativ, CALR- oder MPL-Mutationsanalyse
Selten Knochenmarkspunktion und Biopsie
Die essentielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen häufige reaktive Ursachen der Thrombozytose sowie andere myeloproliferative Neoplasien wie die chronische myeloische Leukämie (CML) ausgeschlossen sind.
Bei Verdacht auf essenzielle Thrombozythämie sollten ein Gesamtblutbild (CBC), ein peripherer Blutausstrich und (da Thrombozytose durch Eisenmangel verursacht werden kann) Eisenuntersuchungen durchgeführt werden.
Bei essenzieller Thrombozythämie liegt die Thrombozytenzahl bei > 450.000 Thrombozyten/mcL (> 450 × 109/L), kann aber auch > 1.000.000 Thrombozyten/mcL (> 1000 × 109/L) betragen. Während der Schwangerschaft nimmt die Thrombozytenzahl normalerweise ab.
Die Diagnose wird durch normale Hämatokritwerte, Leukozytenzahl, mittleres Korpuskularvolumen (MCV) und Eisenuntersuchungen sowie das Fehlen der BCR-ABL-Translokation gestellt.
Im peripheren Blutausstrich finden sich Riesenthrombozyten und Megakaryozytenfragmente.
Einige myelodysplastische Syndrome (z.B. refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose [RARS-T, jetzt bezeichnet als myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie mit SF3B1-Mutation und Thrombozytose], und das 5q-Deletionssyndrom) (1) können mit einer erhöhten Thrombozytenzahl auftreten. Wenn Zytopenien identifiziert werden, sollte ein myelodysplastisches Syndrom in Betracht gezogen werden.
Es sollten genetische Untersuchungen durchgeführt werden, einschließlich eines quantitativen JAK2 V617F-Tests (mittels Next-Generation-Sequenzierung [NGS] oder quantitativer Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) sowie eines BCR-ABL-Tests zum Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie (CML, die sich mit Thrombozytose allein manifestieren kann). Wenn JAK2 V617F- und BCR-ABL-Test negativ sind, sollten CALR- und MPL-Mutationstests durchgeführt werden. Einige Patienten werden negativ auf alle drei Mutationen getestet; viele haben seltene Varianten der Treibermutationen für myeloproliferative Neoplasien und andere haben Keimbahnmutationen in MPL oder JAK2. Patienten, die keine JAK2 V617F-, CALR- oder MPL-Genmutationen aufweisen (dreifach negativ genannt), sind selten.
Mutationsanalysen sollte immer quantitativ durchgeführt werden, da die Belastung durch das Treibergen-Allel bei JAK2 V617F-positiver essenzieller Thrombozythämie nicht mehr als 50% beträgt. Eine quantitative Allellast > 50% deutet auf Polycythaemia vera oder primäre Myelofibrose hin. Eine quantitative Allellast < 50% schließt jedoch eine Polycythaemia vera oder eine primäre Myelofibrose nicht definitiv aus, da diese Erkrankungen allein mit einer Thrombozytose auftreten können und bei Polycythaemia vera (insbesondere bei weiblichen Patienten), eine Plasmavolumenexpansion das Vorliegen einer erweiterten Erythrozytenmasse maskieren kann. Bei etwa 25% der Patienten (vor allem Frauen) mit einer anfänglich scheinbar essenziellen Thrombozythämie kommt es im Laufe der Zeit zu einer Umwandlung in eine offene Polyzythämie vera (ca. 12 Jahre), was zu einem Anstieg des Hämatokrits und einer Zunahme der JAK2V617F-Allellast führt.
Die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation haben nahegelegt, dass eine Knochenmarksbiopsie, die eine erhöhte Anzahl vergrößerter, reifer Megakaryozyten zeigt, für die Diagnose einer essentiellen Thrombozythämie erforderlich ist, aber dieses Kriterium wurde nie prospektiv validiert, und eine Knochenmarkuntersuchung unterscheidet die essentielle Thrombozythämie nicht von der Polycythaemia vera (2, 3).
Literatur zur Diagnose
1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
2. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054
3. Pasquer H, Kiladjian JJ, Benajiba L. Current myeloproliferative neoplasm scoring systems for clinical practice. Blood. 2025;145(3):257-276. doi.org/10.1182/blood.2024025459
Behandlung der essenziellen Thrombozythämie
Aspirin für die meisten Patienten
Thrombozytensenkende Medikamente (z. B. Peginterferon, Anagrelid) für Hochrisikopatienten
Selten Thrombozytopherese
Selten zytotoxische Wirkstoffe wie Hydroxyharnstoff, wenn indiziert
Selten Stammzelltransplantation
Die primären Behandlungsziele für Patienten mit essenzieller Thrombozythämie sind die Linderung vasomotorischer Symptome und die Vorbeugung thrombotischer und hämorrhagischer Komplikationen. Es gibt keine Therapien, die zuverlässig das Fortschreiten zu Myelofibrose oder akuter Leukämie verhindern, aber diese Komplikationen treten oft erst viele Jahre nach der ursprünglichen Diagnose auf, weshalb Patienten mit essenzieller Thrombozythämie überwacht werden müssen. Der Behandlungsansatz richtet sich nach dem Vorliegen von Symptomen und Risikofaktoren für thrombotische Komplikationen.
Die Risikostratifizierung für Thrombosen basiert auf dem Alter, der Thromboseanamnese und dem JAK2-Mutationsstatus und umfasst vier Risikokategorien (1):
Sehr niedriges Risiko (Alter ≤ 60 Jahre, keine Thrombose in der Vorgeschichte, JAK2-Wildtyp)
Niedriges Risiko (Alter ≤ 60 Jahre, keine Thrombose in der Vorgeschichte, JAK2-Genvariante)
Mittleres Risiko (Alter > 60 Jahre, keine Thrombose in der Vorgeschichte, JAK2-Wildtyp)
Hohes Risiko (Thrombose in der Vorgeschichte oder Alter > 60 Jahre mit JAK2-Genvariante)
Bei Patienten, die asymptomatisch sind und ein sehr geringes Thromboserisiko aufweisen, ist eine Beobachtung in der Regel angemessen, aber einige Ärzte empfehlen Aspirin, wenn das Blutungsrisiko gering ist.
Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure
Bei Patienten mit vasomotorischen Symptomen in jeder Risikokategorie gilt niedrig dosiertes Aspirin allgemein als Eckpfeiler der Therapie. Aspirin 81 mg oral einmal täglich ist in der Regel ausreichend für leichte vasomotorische Symptome (z. B. Kopfschmerzen, leichte digitale Ischämie, Erythromelalgie) bei Patienten mit niedrigem Risiko (ohne kardiovaskuläre Erkrankung oder Tabakkonsum), die nicht die JAK2-Mutation aufweisen, aber eine höhere Dosis kann bei Bedarf verwendet werden. Schwere Migräne kann eine Reduktion der Thrombozytenzahl zur Kontrolle erfordern.
Der Nutzen von Aspirin während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen und kann bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie und der CALR-Mutation Blutungen hervorrufen. Es wird angenommen, dass Frauen mit essenzieller Thrombozythämie im ersten Trimenon häufiger einen Fetusverlust erleiden.
Asymptomatische Patienten, die Tabak konsumieren oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren haben, werden ebenfalls mit Aspirin behandelt. Die Anwendung von Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe ohne Vorliegen von kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren bei Patienten > 65 Jahren ist jedoch mit einer inakzeptablen Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verbunden, insbesondere gastrointestinaler Blutungen. Es gibt keinen Beweis, dass Patienten > 65 Jahre ohne Symptome von einer Aspirin Therapie profitieren.
Thrombozytensenkende Medikamente
Da die Prognose in der Regel günstig ist und es keine Korrelation zwischen dem Grad der Thrombozytose und der Thrombose gibt, sollten potenziell toxische Medikamente, die die Thrombozytenzahl senken, nicht nur zur Normalisierung der Thrombozytenzahl bei asymptomatischen Patienten eingesetzt werden. Allgemein anerkannte Indikationen für eine Therapie zur Senkung der Thrombozytenzahl umfassen:
Alter > 60 Jahre mit einer JAK2-Mutation
Thrombosen in der Anamnese
Mikrovaskuläre Symptome (die mit Aspirin nicht kontrolliert werden können), wie z. B. Kopfschmerzen
Kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Tabakkonsum)
Signifikante Blutung
Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs bei Patienten mit extremer Thrombozytose und geringer Ristocetin-Kofaktor-Aktivität
Es gibt jedoch keine Daten, die belegen, dass eine zytotoxische Therapie zur Senkung der Thrombozytenzahl das Thromboserisiko senkt oder das Überleben verbessert.
Medikamente zur Senkung der Thrombozytenzahl umfassen Anagrelid, Peginterferon alpha-2a, Peginterferon alpha-2b und Hydroxyharnstoff wenn indiziert. Bei der CALR-mutierten essentiellen Thrombozythämie werden Antikörper gegen die Mutation als Ziel für eine Immuntherapie untersucht (2, 3).
Hydroxyharnstoff, einst als Medikament der Wahl für die Therapie der essentiellen Thrombozythämie angesehen, kann bei langfristiger Anwendung myelotoxisch sein.
Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit seiner Anwendung und Überwachung vertraut sind, und niemals für eine langfristige Anwendung. Die Patienten werden mit einem wöchentlichen vollständigen Blutbild (CBC) überwacht. Fällt die Leukozytenzahl auf <4000 Zellen/mcl (<4 × 109/l) ab, wird Hydroxyharnstoff abgesetzt und bei Normalisierung der Werte in 50 % der Dosis wieder angesetzt. Nach Erreichen eines stabilen Krankheitszustands kann das Kontrollintervall zunächst auf 2, später auf bis zu 4 Wochen ausgedehnt werden. Das Ziel ist die Linderung der Symptome und niemals die Normalisierung der Thrombozytenzahl. Ein zu schnelles Absetzen von Hydroxyharnstoff kann zu einem raschen Wiederanstieg auf sehr hohe Thrombozytenwerte und Thrombozytenzyklen führen.
Da Anagrelid und Hydroxyharnstoff die Plazenta passieren, werden sie während der Schwangerschaft nicht angewendet; Peginterferon alfa-2a und Peginterferon alfa-2b können bei Schwangeren bei entsprechender Indikation eingesetzt werden.
Anagrelid sollte bei älteren Patienten wegen seiner Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System (z. B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen) und die Nieren (z. B. Flüssigkeitsretention, Nierenversagen) mit Vorsicht angewendet werden.
Peginterferon alfa-2a und Peginterferon alfa-2b sind bei essenzieller Thrombozythämie wirksam, um die Allelbelastung durch die Treibermutation zu senken und die Symptome zu lindern. Interferon ist die sicherste Therapie bei Migräne, wenn spezielle Migränemittel nicht wirksam sind.
JAK2-Inhibitoren wie Ruxolitinib können wirksam sein, aber es werden mehr Daten benötigt (4). Eine randomisierte Studie ergab, dass Ruxolitinib der Standardtherapie hinsichtlich der Erzielung einer hämatologischen Reaktion, der Verringerung thrombotischer oder hämorrhagischer Ereignisse oder der Verhinderung des Fortschreitens der Erkrankung nicht überlegen war (5). Zu den Einschränkungen der Studie gehörte jedoch die Verwendung von unerschwinglich hohen Dosen von Ruxolitinib bei Patienten mit teilweise behandelter essentieller Thrombozythämie.
Die Entfernung von Thrombozyten (Plateletpherese) wurde in seltenen Fällen bei schweren Blutungen oder rezidivierenden Thrombosen oder vor Notfalloperationen als Therapiemaßnahme zur schnellen Reduktion der Thrombozytenzahlen eingesetzt. Eine Thrombozytopherese ist jedoch selten notwendig. Die Auswirkungen sind vorübergehender Natur mit einem prompten Rebound der Thrombozytenzahl. Hydroxyharnstoff oder Anagrelid bieten keine sofortige Wirkung, sollten aber gleichzeitig mit der Thrombozytopherese begonnen werden.
Andere Interventionen
Die allogene Stammzelltransplantation wird nur selten bei einer essentiellen Thrombozythämie eingesetzt, kann aber wirksam sein, wenn es zu einer Umwandlung in eine akute Leukämie oder zur Entwicklung einer sekundären Myelofibrose kommt.
Aminocapronsäure oder Tranexamsäure ist wirksam zur Kontrolle von Blutungen aufgrund des erworbenen von-Willebrand-Syndroms bei kleineren Eingriffen wie z. B. zahnärztlichen Behandlungen. Größere Eingriffe können eine Reduktion der Thrombozytenzahl erfordern. Die Thrombozytenfunktion kann durch Messung der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität beurteilt werden.
Literatur zur Behandlung
1. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(12):1599-1613. doi:10.1002/ajh.26008
2. Cimen Bozkus C, Roudko V, Finnigan JP, et al. Immune Checkpoint Blockade Enhances Shared Neoantigen-Induced T-cell Immunity Directed against Mutated Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Discov. 2019;9(9):1192-1207. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1356
3. Faiz M, Riedemann M, Jutzi JS, et al. Mutant Calreticulin in MPN: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications. Curr Hematol Malig Rep. 2025;20(1):4. Published 2025 Jan 8. doi:10.1007/s11899-024-00749-4
4. Ferrer-Marín F, Hernández-Boluda JC, Alvarez-Larrán A. Essential thrombocythaemia: A contemporary approach with new drugs on the horizon. Br J Haematol. 2024;204(5):1605-1616. doi:10.1111/bjh.19403
5. Harrison CN, Mead AJ, Panchal A, et al. Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide. Blood. 2017;130(17):1889-1897. doi:10.1182/blood-2017-05-785790
Prognose für essenzielle Thrombozythämie
Die Lebenserwartung kann normal sein. Obwohl es häufig zu Symptomen kommt, ist der Verlauf der Krankheit in der Regel gutartig, insbesondere bei Frauen (1).
Schwere arterielle thrombotische Komplikationen sind selten, können jedoch lebensbedrohlich sein. Eine leukämische Transformation tritt bei < 2% der Patienten auf, jedoch kann diese Rate nach der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Hydroxyharnstoff, ansteigen.
Einige Patienten entwickeln eine sekundäre Myelofibrose, insbesondere Männer mit der JAK2V617F- oder CALR Typ-1-Mutationen.
Patienten mit essenzieller Thrombozythämie, die negativ auf alle 3 Mutationen getestet wurden (JAK2 V617F, CALR, MPL) sind selten und haben normalerweise eine gute Prognose.
Hinweis zur Prognose
1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG, et al. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA. 2025;333(8):701-714. doi:10.1001/jama.2024.25349
Wichtige Punkte
Die essentielle Thrombozythämie ist eine klonale Veränderung einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle, die zu einer gesteigerten Thrombozytenproduktion führt.
Patienten haben das Risiko einer mikrovaskulären Thrombose und Blutung.
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose; insbesondere müssen andere myeloproliferative Neoplasien und eine reaktive (sekundäre) Thrombozytose ausgeschlossen werden.
Patienten ohne Symptome benötigen keine Therapie. Aspirin ist normalerweise wirksam bei mikrovaskulären Ereignissen (Augenmigräne, Erythromelalgie und transitorischen ischämischen Attacken).
Bei Patienten mit extremer Thrombozytose kann eine aggressivere Behandlung zur Kontrolle der Thrombozytenzahl erforderlich sein; zu diesen Maßnahmen gehören Peginterferon alfa-2a; Peginterferon alfa-2b; Hydroxyharnstoff; Anagrelid; Ruxolitinib; oder selten Thrombozytapherese.
