Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine myeloproliferative Neoplasie und durch erhöhte Thrombozytenzahlen, hyperplastische Megakaryozyten und eine hämorrhagische oder mikrovaskuläre vasospastische Tendenz gekennzeichnet ist. Zu den Symptomen und Beschwerden können Kopfschmerzen (okuläre Migräne), Parästhesien, Blutungen, Erythromelalgie oder digitale Ischämie gehören. Die Diagnose basiert auf einer isolierten Thrombozytenzahl > 450.000/mcl (> 450 × 10/l), eeiner normalen Erythrozytenmasse oder einem normalen Hämatokrit bei ausreichenden Eisenspeichern und dem Fehlen von Myelofibrose, dem Philadelphia-Chromosom (oder die Translokation von ) oder reaktiven Störungen, die Thrombozytose verursachen. Bei den meisten asymptomatischen Patienten ist keine Behandlung erforderlich. Das Vorhandensein einer extremen Thrombozytose (Thrombozytenzah > 1.500.000 mcl [> 1.500.000 × 10/l]) kann das Blutungsrisiko erhöhen. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und dem Risiko einer makrovaskulären Thrombose.
(Siehe auch Überblick über myeloproliferative Neoplasien.)
Ätiologie der essenziellen Thrombozythämie
Eine essentielle Thrombozythämie ist eine klonale hämatopoetische Stammzellenstörung, die eine erhöhte Thrombozytenproduktion verursacht. Essentielle Thrombozythämie tritt in der Regel nach dem 50. Lebensjahr auf, wobei weibliche Personen häufiger betroffen sind.
Eine Janus-Kinase-2 (JAK2)-Enzymmutation, JAK2V617F ist bei etwa 50% der Patienten vorhanden; JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist an der Signaltransduktion für Erythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) beteiligt.
Andere Patienten haben Mutationen im Exon 9 des Calreticulin-Gens (CALR). Bei CALR-Mutationen gibt es in der Regel 2 Arten, als Typ 1 und Typ 2 bezeichnet. Patienten mit CALR-Mutationen haben tendenziell höhere Thrombozytenzahlen als Patienten mit JAK2-Mutationen (1).
Einige wenige Patienten haben eine erworbene somatische Mutation im Thrombopoietin-Rezeptor-Gen (MPL).
Hinweis zur Ätiologie
1. Tefferi A, Wassie EA, Guglielmelli P, et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121-E124. doi:10.1002/ajh.23743
Pathophysiology of Essential Thrombocythemia
Thrombozythämie kann zu Folgendem führen
Mikrovaskuläre Verschlüsse
Große Gefäßthrombose
Blutungen
Bei mikrovaskulären Okklusionen handelt es sich um kleine Gefäße der distalen Extremitäten (die eine Erythromelalgie verursachen), das Auge (verursacht eine Augenmigräne) oder das ZNS (das eine transitorische ischämische Attacke verursacht). Nicht bei allen Patienten treten mikrovaskuläre Symptome auf, selbst wenn die Thrombozytenzahl hoch ist.
Es ist unklar, ob das Risiko einer Thrombose der großen Gefäße, die zu einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie führt, bei essentieller Thrombozythämie erhöht ist, insbesondere weil Thrombozyten in erster Linie an arteriellen Thrombosen beteiligt sind und es keinen Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und Thrombosen der großen Gefäße gibt. Thrombosen der großen Gefäße treten eher bei Patienten mit maskierter Polycythaemia vera auf, und bei diesen Patienten, insbesondere Frauen, kann irrtümlicherweise eine essenzielle Thrombozythämie diagnostiziert worden sein.
Blutungen sind bei extremer Thrombozytose (d. h. ca. 1,5 Millionen Thrombozyten/mcl [1500 × 109/l]) wahrscheinlicher; sie sind auf einen erworbenen Mangel des von-Willebrand-Faktors zurückzuführen, der dadurch verursacht wird, dass die Thrombozyten hochmolekulare von-Willebrand-Multimere adsorbieren und proteolysieren, was ein erworbenes Typ 2-von-Willebrand-Syndrom verursacht.
Symptome und Anzeichen einer essenziellen Thrombozythämie
Häufige Symptome sind
Hämatom und Blutung
Okulare Migräne
Parästhesien der Hände und Füße (manifestiert sich als Erythromelalgie)
Neurologische Defizite
Die Blutung ist in der Regel leicht, selten spontan und manifestiert sich als Epistaxis, leichte Quetschung oder gastrointestinale Blutung. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten mit extremer Thrombozytose können jedoch schwere Blutungen auftreten.
Erythromelalgie (brennende Schmerzen in Händen und Füßen, mit Wärme, Erythem und manchmal kann eine digitale Ischämie mit Ulzera auftreten.
Transitorische ischämische Attacken verursachen neurologische Defizite, je nachdem, welcher Teil des Gehirns betroffen ist.
Die Milz kann palpabel sein, aber eine signifikante Splenomegalie ist ungewöhnlich. Eine signifikante Splenomegalie sollte auf ein anderes myeloproliferatives Neoplasma oder auf eine Ursache für die Milzvergrößerung hindeuten, die nicht direkt mit der Erhöhung der Thrombozytenzahl zusammenhängt.
Diagnose der essenziellen Thrombozythämie
Blutbild und peripherer Blutausstrich
Ausschluss von Ursachen für sekundäre Thrombozytose und andere myeloproliferative Neoplasmen
Zytogenetische Untersuchungen
JAK2-Mutation und, falls negativ, CALR- oder MPL-Mutationsanalyse
Selten Knochenmarkspunktion und Biopsie
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen häufige reaktive Ursachen der Thrombozytose und anderer myeloproliferativer Neoplasien ausgeschlossen sind.
Bei Verdacht auf essenzielle Thrombozythämie sollten ein Gesamtblutbild (CBC), ein peripherer Blutausstrich und (da Thrombozytose durch Eisenmangel verursacht werden kann) Eisenuntersuchungen durchgeführt werden.
Bei essenzieller Thrombozythämie liegt die Thrombozytenzahl bei > 450.000/mcl (> 450 × 109/l), kann aber auch > 1.000.000/mcl (> 1.000 × 109/l) betragen. Während der Schwangerschaft kann die Thrombozytenzahl abnehmen.
Die Diagnose wird durch normale Hämatokritwerte, Leukozytenzahl, mittleres Korpuskularvolumen (MCV) und Eisenuntersuchungen sowie das Fehlen der BCR-ABL-Translokation gestellt.
Im peripheren Blutausstrich finden sich Riesenthrombozyten und Megakaryozytenfragmente.
Einige myelodysplastische Syndrome (z. B. refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose [RARS-T], und das 5q-Syndrom) können eine erhöhte Thrombozytenzahl aufweisen. Wenn Zytopenien identifiziert werden, sollte ein myelodysplastisches Syndrom in Betracht gezogen werden.
Es sollten genetische Untersuchungen durchgeführt werden, einschließlich eines quantitativen JAK2 V617F-Tests (mittels Next-Generation-Sequenzierung [NGS] oder quantitativer Polymerase-Kettenreaktion) sowie eines BCR-ABL-Tests zum Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie (CML, die sich mit Thrombozytose allein manifestieren kann). Wenn JAK2 V617F- und BCR-ABL-Test negativ sind, sollten CALR- und MPL-Mutationstests durchgeführt werden. Einige Patienten werden negativ auf alle drei Mutationen getestet; viele haben seltene Varianten der Treibermutationen für myeloproliferative Neoplasien und andere haben Keimbahnmutationen in MPL oder JAK2. Patienten, die keine JAK2 V617F-, CALR- oder MPL-Genmutationen aufweisen (dreifach negativ genannt), sind selten.
Mutationsanalysen sollte immer quantitativ durchgeführt werden, da die Belastung durch das Treibergen-Allel bei JAK2 V617F-positiver essenzieller Thrombozythämie nicht mehr als 50% beträgt. Eine quantitative Allellast > 50% deutet auf Polycythaemia vera oder primäre Myelofibrose hin. Eine quantitative Allellast < 50% schließt jedoch eine Polycythaemia vera oder eine primäre Myelofibrose nicht definitiv aus, da diese Erkrankungen allein mit einer Thrombozytose auftreten können und bei Polycythaemia vera (insbesondere bei weiblichen Patienten), eine Plasmavolumenexpansion das Vorliegen einer erweiterten Erythrozytenmasse maskieren kann. Bei etwa 25% der Patienten (vor allem Frauen) mit einer anfänglich scheinbar essenziellen Thrombozythämie kommt es im Laufe der Zeit zu einer Umwandlung in eine offene Polyzythämie vera (ca. 12 Jahre), was zu einem Anstieg des Hämatokrits und einer Zunahme der JAK2V617F-Allellast führt.
Die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation legen nahe, dass eine Knochenmarksbiopsie, die eine erhöhte Anzahl vergrößerter, reifer Megakaryozyten zeigt, für die Diagnose einer essentiellen Thrombozythämie erforderlich ist, aber dieses Kriterium wurde nie prospektiv validiert, und eine Knochenmarkuntersuchung unterscheidet die essentielle Thrombozythämie nicht von der Polycythaemia vera (1). Bei Polycythaemia vera und primärer Myelofibrose liegt die Allellast in der Regel bei > 50%.
Diagnosehinweis
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018; 8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054-
Behandlung der essenziellen Thrombozythämie
Manchmal Aspirin
Thrombozytensenkende Medikamente (z. B. pegyliertes Interferon, Anagrelid)
Selten Thrombozytopherese
Seltener zytotoxische Wirkstoffe wie Hydroxyharnstoff
Selten Stammzelltransplantation
Aspirin 81 mg oral einmal täglich ist in der Regel ausreichend für leichte vasomotorische Symptome (z. B. Kopfschmerzen, leichte digitale Ischämie, Erythromelalgie) bei Patienten mit niedrigem Risiko (ohne kardiovaskuläre Erkrankung), die nicht die JAK2-Mutation aufweisen, aber eine höhere Dosis kann bei Bedarf verwendet werden. Schwere Migräne kann eine Reduktion der Thrombozytenzahl zur Kontrolle erfordern.
Der Nutzen von Aspirin während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen und kann bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie und der CALR-Mutation Blutungen hervorrufen. Es wird angenommen, dass Frauen mit essenzieller Thrombozythämie im ersten Trimenon häufiger einen Fetusverlust erleiden.
Asymptomatische Patienten, die Tabak konsumieren oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren haben, werden ebenfalls mit Aspirin behandelt. Die Anwendung von Aspirin zur kardiovaskulären Prophylaxe bei Patienten > 65 Jahre ohne kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren ist mit einer inakzeptablen Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, insbesondere gastrointestinalen Blutungen, verbunden. Es gibt keinen Beweis, dass Patienten > 65 Jahre ohne Symptome von einer Aspirin Therapie profitieren.
Aminocapronsäure oder Tranexamsäure ist wirksam zur Kontrolle von Blutungen aufgrund des erworbenen von-Willebrand-Syndroms bei kleineren Eingriffen wie z. B. zahnärztlichen Behandlungen. Wesentliche Verfahren erfordern möglicherweise eine Optimierung der Thrombozytenzahl. Die Thrombozytenfunktion kann durch Messung der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität beurteilt werden.
JAK2-Inhibitoren wie Ruxolitinib können bei der Behandlung der essenziellen Thrombozythämie wirksam sein.
Die allogene Stammzelltransplantation wird nur selten bei einer essenziellen Thrombozythämie eingesetzt, kann aber wirksam sein, wenn es zu einer Umwandlung in eine akute Leukämie kommt.
Senkung der Thrombozytenzahl
Da die Prognose in der Regel gut ist und es keine Korrelation zwischen dem Grad der Thrombozytose und der Thrombose gibt, sollten potenziell toxische Medikamente, die die Thrombozytenzahl senken, nicht nur zur Normalisierung der Thrombozytenzahl bei asymptomatischen Patienten eingesetzt werden. Allgemein vereinbarte Indikationen für die Thrombozytensenkungstherapie sind unter
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Transiente ischämische Attacken
Tabakkonsum
Signifikante Blutung
Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs bei Patienten mit extremer Thrombozytose und geringer Ristocetin-Kofaktor-Aktivität
Manchmal schwere Migräne
Es gibt jedoch keine Daten, die belegen, dass eine zytotoxische Therapie zur Senkung der Thrombozytenzahl das Thromboserisiko senkt oder das Überleben verbessert.
Medikamente zur Senkung der Thrombozytenzahl umfassen Anagrelid, Interferon alfa-2b und Hydroxyharnstoff.
Hydroxyharnstoff, einst das Medikament der Wahl für die Therapie der essenziellen Thrombozythämie, hat keinen Nutzen und ist bei langfristiger Anwendung myelotoxisch.
Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit seiner Anwendung und Überwachung vertraut sind, und niemals für eine langfristige Anwendung. Zur Überwachung sind zunächst wöchentliche Blutbildbestimmungen notwendig. Wenn die Leukozytenzahl auf fällt < 4000/mcl (< 4 × 109/l) wird Hydroxyharnstoff zurückgehalten und bei 50% der Dosis wieder eingesetzt, wenn sich der Wert normalisiert. Nach Erreichen eines stabilen Krankheitszustands kann das Kontrollintervall zunächst auf 2, später auf bis zu 4 Wochen ausgedehnt werden. Das Ziel ist die Linderung der Symptome und niemals die Normalisierung der Thrombozytenzahl. Ein zu schnelles Absetzen von Hydroxyharnstoff kann zu einem raschen Wiederanstieg auf sehr hohe Thrombozytenwerte und Thrombozytenzyklen führen.
Da Anagrelid und Hydroxyharnstoff die Plazenta passieren, werden sie während der Schwangerschaft nicht verwendet; pegyliertes Interferon alfa-2a kann bei Bedarf bei Schwangeren eingesetzt werden.
Anagrelid sollte bei älteren Patienten wegen seiner Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System (z. B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen) und die Nieren (z. B. Flüssigkeitsretention, Nierenversagen) mit Vorsicht angewendet werden.
Interferon ist die sicherste Therapie bei Migräne, wenn spezielle Migränemedikamente nicht wirksam sind.
Ruxolitinib, das zur besten verfügbaren Therapie hinzugefügt wird, kann bei essenzieller Thrombozythämie wirksam sein, aber die einzige klinische Studie, die MAJIC-Studie, war fehlerhaft, weil Ruxolitinib bei Patienten mit teilweise behandelter essenzieller Thrombozythämie unzulässig hoch dosiert wurde (1).
Die Entfernung von Thrombozyten (Plateletpherese) wurde in seltenen Fällen bei schweren Blutungen oder rezidivierenden Thrombosen oder vor Notfalloperationen als Therapiemaßnahme zur schnellen Reduktion der Thrombozytenzahlen eingesetzt. Eine Thrombozytopherese ist jedoch selten notwendig. Die Auswirkungen sind vorübergehender Natur mit einem prompten Rebound der Thrombozytenzahl. Hydroxyharnstoff oder Anagrelid bieten keine sofortige Wirkung, sollten aber gleichzeitig mit der Thrombozytopherese begonnen werden.
Literatur zur Therapie
1. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3534-3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Prognose für essenzielle Thrombozythämie
Die Lebenserwartung ist nahezu normal. Obwohl es häufig zu Symptomen kommt, ist der Verlauf der Krankheit in der Regel gutartig.
Schwere arterielle thrombotische Komplikationen sind selten, können jedoch lebensbedrohlich sein. Eine leukämische Transformation tritt bei < 2% der Patienten auf, jedoch kann diese Rate nach der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Hydroxyharnstoff, ansteigen.
Einige Patienten entwickeln eine sekundäre Myelofibrose, insbesondere Männer mit der JAK2V617F- oder CALR Typ-1-Mutationen.
Patienten mit essenzieller Thrombozythämie, die negativ auf alle 3 Mutationen getestet wurden (JAK2 V617F, CALR, MPL) sind selten und haben eine gute Prognose.
Wichtige Punkte
Die essenzielle Thrombozythämie ist die klonale Veränderung einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle, die in einer erhöhten Thrombozytenzahl resultiert.
Patienten haben das Risiko einer mikrovaskulären Thrombose und Blutung.
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine Ausschlussdiagnose; insbesondere müssen andere myeloproliferative Neoplasien und eine reaktive (sekundäre) Thrombozytose ausgeschlossen werden.
Patienten ohne Symptome benötigen keine Therapie. Aspirin ist normalerweise wirksam bei mikrovaskulären Ereignissen (Augenmigräne, Erythromelalgie und transitorischen ischämischen Attacken).
Bei Patienten mit extremer Thrombozytose kann eine aggressivere Behandlung zur Kontrolle der Thrombozytenzahl erforderlich sein; zu diesen Maßnahmen gehören pegyliertes Interferon alpha, Hydroxyharnstoff, Anagrelid, Ruxolitinib und Thrombozytpherese.
