Unter einer Leberfibrose versteht man eine überschießende Wundheilung, bei der sich verstärkt Bindegewebe in der Leber einlagert. Die extrazelluläre Matrix ist überproduziert und unzureichend abgebaut. Auslöser sind chronische Schädigungen, vor allem wenn dabei eine entzündliche Komponente eine Rolle spielt. Die Fibrose selbst verursacht keine Symptome, kann aber zur portalen Hypertonie (die Vernarbung beeinträchtigt den Blutfluss durch die Leber) oder zur Zirrhose (die Vernarbung bedingt eine Störung der normalen Leberarchitektur und resultiert in Leberfunktionsstörungen) führen. Die Diagnose basiert auf Bluttests, bildgebenden Verfahren und manchmal Leberbiopsie. Die Behandlung besteht, wenn möglich, in der Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache.
Bei der Leberfibrose sammelt sich übermäßiges Bindegewebe in der Leber an; dieses Gewebe vernarbt als Reaktion auf eine chronische, wiederholte Leberzellschädigung. Im Allgemeinen schreitet die Fibrose voran, wodurch die Leberarchitektur und schließlich die Funktion gestört werden. Dabei versuchen regenerierende Hepatozyten geschädigtes Gewebe zu ersetzen und zu reparieren. Wenn diese Vorgänge weit fortgeschritten sind liegt eine Leberzirrhose vor.
Ätiologie der Leberfibrose
Verschiedene Arten von chronischen Leberschäden können eine Fibrose verursachen (siehe Tabelle Erkrankungen und Medikamente/Substanzen, die eine hepatische Fibrose verursachen können). Eine selbstlimitierende, akute Leberschädigung (z. B. akute virale Hepatitis A), selbst wenn sie fulminant ist, führt nicht unbedingt zu Veränderungen des Architekturgerüst und fortgeschrittener Fibrosebildung, trotz des Verlustes von Hepatozyten. In den Anfangsstadien kann sich die Leberfibrose zurückbilden, wenn die Ursache reversibel ist (z. B. durch Viruselimination). Nach Monaten oder Jahren der chronischen oder wiederholten Schädigung wird die Fibrose permanent. Durch eine mechanische Gallengangsobstruktion entwickelt sich die Fibrose noch schneller.
Pathophysiologie der Leberfibrose
Eine Aktivierung von perivaskulären Sternzellen (Ito-Zellen, die Fett speichern) initiiert die Fibrose. Diese und benachbarte Zellen proliferieren und werden zu kontraktilen Zellen, die als Myofibroblasten bezeichnet werden. Diese Zellen produzieren große Mengen abnormaler Matrix (bestehend aus Kollagen, anderen Glykoproteinen und Glykanen) und matrizellulärer Proteine. Kupffer-Zellen (Makrophagen), geschädigte Hepatozyten, Thrombozyten und Leukozytenaggregate produzieren reaktive O2-Spezies und Entzündungsmediatoren (z. B. plättchenabhängigen Wachstumsfaktor, transformierenden Wachstumsfaktor, Bindegewebswachstumsfaktor). Somit führt die Aktivierung von Sternzellen zu einer veränderten extrazellulären Matrix, sowohl in der Menge als auch in ihrer Zusammensetzung. Sobald das Gleichgewicht zwischen Produktion und Abbau der extrazellulären Matrix geschädigt ist, schreitet die Fibrose voran.
Myofibroblasten, stimuliert durch Endothelin-1, tragen zur vermehrten portalvenösen Resistenz bei und erhöhen die Dichte der abnormen Matrix. Indem sich fibröses Gewebe um afferente Portalvenen und efferente Lebervenen einlagert, werden die Hepatozyten umgangen und in ihrer Blutversorgung eingeschränkt. Dadurch trägt die Fibrose sowohl zur Ischämie der Leberzellen (und damit zur Störung der hepatozellulären Funktion) als auch zur Entwicklung einer portalen Hypertonie bei. Das Ausmaß der Ischämie und der portalen Hypertension bestimmt den Leberschaden. Die kongenitale Leberfibrose betrifft z. B. nur die Portalvenenäste, während das Parenchym im Wesentlichen ausgespart bleibt. Es resultiert eine portale Hypertonie, bei der die hepatozelluläre Funktion nicht eingeschränkt ist.
Symptome und Anzeichen von Leberfibrose
Die Leberfibrose selbst ist symptomlos. Die Symptome können Folge der die Fibrose verursachenden Störung oder, wenn sich die Fibrose zur Leberzirrhose weiter entwickelt, der Komplikationen einer portalen Hypertonie sein. Diese Symptome sind Gelbsucht, Varizenblutung, Aszites und portosystemischer Enzephalopathie. Die Zirrhose kann zur Leberinsuffizienz und möglichweise zu einem tödlichen Leberversagen führen.
Diagnose von Leberfibrose
Klinische Untersuchung
Ggf. Bluttests und/oder nichtinvasive bildgebende Verfahren
Ggf. Leberbiopsie
Verdacht auf eine hepatische Fibrose besteht bei Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung (z. B. chronische Virushepatitis C [HCV] und Hepatitis B [HBV], alkoholbedingte Lebererkrankung, Metabolismus-assoziierte Steatohepatitis, [MASH, früher bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis]) oder wenn die Ergebnisse von Leber-Bluttests abnormal sind; In solchen Fällen werden Tests durchgeführt, um zu prüfen, ob eine Fibrose vorliegt und, falls eine Fibrose vorhanden ist, um deren Schweregrad (Stadium) zu bestimmen. Die Kenntnis des Fibrosestadiums kann zu medizinischen Entscheidungen führen. Zum Beispiel ist ein Screening auf hepatozelluläres Karzinom und auf gastroösophageale Varizen bei bestätigter Zirrhose indiziert, generell aber nicht bei leichter bis mittelschwerer Fibrose. Die Beurteilung des Ausmaßes der Leberfibrose hilft bei der Einschätzung der Prognose von Patienten mit chronischer Virushepatitis. Seit der weit verbreiteten Verfügbarkeit von direkt wirkenden antiviralen Medikamenten hat die Kenntnis des Fibrosegrads jedoch bei der Entscheidung, wann eine antivirale Therapie eingeleitet werden soll, eine viel geringere Bedeutung.
Zu den Tests, die zur Bestimmung der Fibrose eingesetzt werden, gehören herkömmliche bildgebende Verfahren, Bluttests, Leberbiopsien und neuere nichtinvasive bildgebende Verfahren, die die Lebersteifigkeit beurteilen.
Konventionelle bildgebende Verfahren: Konventionelle bildgebende Verfahren umfassen Sonographie, CT und MRT. Mit diesen Untersuchungen können Anzeichen von Zirrhose und portaler Hypertonie wie Knötchen auf der Leberoberfläche, Splenomegalie und Varizen, festgestellt werden. Sie sind jedoch nicht sensitiv für eine leichte oder sogar fortgeschrittene Fibrose und können einige Fälle von Zirrhose nicht erkennen, wenn keine Splenomegalie und keine Varizen vorhanden sind. Obwohl Fibrose als veränderte Echogenität im Ultraschall oder Heterogenität im CT-Signal erscheint, sind diese Befunde unspezifisch und können auf Leberparenchymfett hinweisen.
Nichtinvasive bildgebende Beurteilung von Fibrose: Neuere Akustiktechnologien können die Genauigkeit von Ultraschall, CT und MRT zur Erkennung von Fibrose oder früher Zirrhose erhöhen; sie umfassen
Magnetresonanz-Elastographie
Für diese Tests werden mit einer Sonde akustische Schwingungen auf das Abdomen gegeben. Die Übertragungsgeschwindigkeit der Schwingungen durch das Lebergewebe zeigt, wie steif (d. h. fibrosiert) die Leber ist. Neben der Fibrose erhöhen jedoch auch bestimmte andere Zustände die Lebersteifigkeit, darunter eine schwere aktive Hepatitis, ein erhöhter Druck im rechten Herzen und der postprandiale Zustand. Außerdem sind diese Techniken bei Schwangerschaft, anhaltendem virologischen Ansprechen nach einer HCV-Behandlung und seltenen Lebererkrankungen noch nicht ausreichend validiert worden. Daher wird die Verwendung dieser Techniken in der Regel nicht bei Patienten mit einer dieser Erkrankungen empfohlen. Um die Beurteilung der Fibrose zu verbessern, werden derzeit andere Verfahren (z. B. korrigierte T1-MRT, 3-dimensionale ultraschallbasierte Messung) entwickelt, die in verschiedenen klinischen Situationen validiert werden müssen.
Die Leberbiopsie bleibt der Goldstandard für die Diagnose und die Stadienbestimmung der Leberfibrose und für die Diagnose der zugrunde liegenden Lebererkrankung, die die Fibrose verursacht. Allerdings ist die Leberbiopsie invasiv, was mit einem 10–20%igen Risiko für geringe Komplikationen (z. B. postprozedurale Schmerzen) und einem 0,5–1%igen Risiko für schwere Komplikationen (z. B. gravierende Blutungen) verbunden ist (1). Auch hat die Leberbiopsie Beschränkungen durch Stichprobenfehler und ungenügender Interobserver-Übereinstimmung in der Interpretation der histologischen Befunde. Daher darf die Leberbiopsie nicht immer durchgeführt werden. Eine Leberbiopsie wird in der Regel nicht ausschließlich zum Staging von Leberfibrose durchgeführt, es sei denn, nichtinvasive Tests helfen nicht, die Diagnose zu stellen (z. B. weil verschiedene nichtinvasive Tests zu widersprüchlichen Ergebnissen führen) oder für klinische Studien.
Das METAVIR-Staging-System (Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis) bewertet entzündliche Veränderungen (histologische Aktivität) und den Grad der Fibrose wie folgt (2):
Histologische Aktivität
A0 = keine Aktivität
A1 = leichte Aktivität
A2 = moderate Aktivität
A3 = schwere Aktivität
Fibrose
F0 = keine Fibrose
F1 = Portalfibrose ohne Septen
F2 = Portalfibrose mit seltenen Septen
F3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose
F4 = Zirrhose
Blutuntersuchungen werden in klinische Modelle einbezogen (z. B. APRI-Index, BARD-Score, FIB-4-Score, Fibrose-Score bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung [NAFLD]), die allgemein verfügbare Tests (AST, ALT, Thrombozytenzahl, Albumin, INR) mit demografischen und klinischen Informationen (z. B. Alter, Body-Mass-Index [BMI], Diabetes/gestörte Nüchternglukose) kombinieren. Einige im Handel erhältliche Panels (z. B. FibroTest [in den Vereinigten Staaten als Fibrosure bekannt], Hepascore, European Liver Fibrosis Panel [ELF]) kombinieren indirekte Marker (z. B. Serumbilirubin) und direkte Marker (z. B. Prokollagen-Typen I und III, Hyaluronsäure) der Leberfunktion. Direkte Marker sind Substanzen, die an der Pathogenese der extrazellulären Matrixablagerung eine Rolle spielen, oder Zytokine, die die Ablagerung extrazellulärer Matrix induzieren. Diese Modelle und Tests werden am besten zur Unterscheidung von zwei Fibrosestufen eingesetzt: nicht vorhanden bis minimal versus mittelschwer bis schwer; sie differenzieren nicht genügend zwischen mittelschwerer bis schwerer Fibrose. Wenn daher eine Fibrose vermutet wird, besteht ein Ansatz darin, mit einem dieser Panels zu beginnen und dann die neuen nichtinvasiven bildgebenden Untersuchungen von Fibrose durchzuführen, wobei die Leberbiopsie als letzter Ausweg reserviert wird.
Kombinationen von Blutuntersuchungen und bildgebenden Verfahren können die Beurteilung der Fibrose verbessern. Beispiele hierfür sind der FAST (FibroScan-AST)-Score, der FibroScan und AST-Serumspiegel kombiniert; der MAST (MRI-AST)-Score, der die MRT-basierte Protonen-Dichte-Fettfraktion (MRI-PDFF), MRE und AST-Serumspiegel kombiniert; und der MEFIB, der MRE und den Fibrosis-4 (FIB-4)-Index kombiniert (3). Diese Instrumente wurden für die Beurteilung von Leberfibrose bei metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH, früher bekannt als nichtalkoholische Fettlebererkrankung) entwickelt.
Literatur zur Diagnose
1. Thomaides-Brears HB, Alkhouri N, Allende D, et al: Incidence of complications from percutaneous biopsy in chronic liver disease: A systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 67(7):3366-3394, 2022. doi: 10.1007/s10620-021-07089-w
2. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 24(2):289-293, 1996. doi: 10.1002/hep.510240201
3. Kim BK, Tamaki N, Imajo K, et al: Head-to-head comparison between MEFIB, MAST, and FAST for detecting stage 2 fibrosis or higher among patients with NAFLD. J Hepatol 77(6):1482-1490, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.020
Behandlung von Leberfibrose
Behandlung der Ursache
Da die Fibrose eine Reaktion auf eine Leberschädigung darstellt, sollte sich die Erstbehandlung auf die Ursache (Entfernung der Ursache für die Leberschädigung) konzentrieren. Eine solche Behandlung kann antivirale Medikamente zur Eliminierung des Hepatitis-B-Virus oder des Hepatitis-C-Virus bei chronischer Virushepatitis, den Verzicht auf Alkohol bei alkoholischer Lebererkrankung, Gewichtsabnahme bei Patienten mit Metabolismus-assoziierte Steatohepatitis (MASH, früher bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis/NASH), Entfernung von Schwermetallen wie Eisen in Hämochromatose oder Kupfer bei Wilson-Krankheit, und die Dekompression der Gallengänge bei Gallengangsobstruktion umfassen. Solche Behandlungen können das Fortschreiten der Fibrose stoppen und bei manchen Patienten auch einige fibrotische Veränderungen rückgängig machen.
Behandlungen, die auf die Umkehrung der Fibrose abzielen, sind in der Regel zu toxisch für eine langfristige Anwendung (z. B. Kortikosteroide, Penicillamin) oder haben keine nachgewiesene Wirksamkeit (z. B. Colchicin, Silymarin aus der Mariendistel). Andere antifibrotische Behandlungen werden derzeit untersucht, insbesondere für MASH (z. B. Glitazon, Vitamin E, GLP-1-Agonist, PPAR-Agonist, FXR-Agonist, Caspase-Inhibitor, SK1-Inhibitoren). In Metaanalysen wurde Kaffee mit einem geringeren Zirrhose-Risiko in Verbindung gebracht, doch sind weitere Studien erforderlich.
Wichtige Punkte
Eine selbstlimitierende, akute Leberschädigung (z. B. aufgrund akuter viraler Hepatitis A), selbst wenn sie fulminant ist, neigt nicht zur Fibrosebildung.
Die häufigsten Ursachen für eine hepatische Fibrose sind Hepatitis B und C, Metabolismus-assoziierte Steatohepatitis und alkoholbedingte Lebererkrankungen.
Eine Fibrose verursacht bis zum Progress zu einer Zirrhose keine Symptome.
Die Leberbiopsie ist, obwohl nicht perfekt, der Goldstandard unter den Diagnoseverfahren, wurde aber zunehmend durch nichtinvasive Alternativen ersetzt.
Nicht-invasive Tests, einschließlich transiente Elastographie und Magnetresonanz-Elastographie, werden immer wichtiger.
Es erfolgt eine ursächliche Behandlung der Fibrose.
