Stevens-Johnson-Syndrom und die toxisch epidermale Nekrolyse sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut. Meist sind Arzneimittel, v. a. Sulfonamide, Antiepileptika und Antibiotika, die Auslöser. Die Makulae breiten sich rasch aus und verschmelzen, sodass es zu epidermalen Blasen, einer Nekrose und zur Abschälung der Epidermis kommt. Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der initialen Läsionen und das klinische Syndrom offensichtlich. Die Behandlung besteht in einer unterstützenden Pflege; Cyclosporin, Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin, eine frühe Kortikosteroidtherapie und Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren wurden bereits eingesetzt.
Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sind bis auf ihre Verteilung klinisch ähnlich. Nach einer allgemein akzeptierten Definition betreffen die Läsionen bei SJS < 10% der Körperoberfläche und bei TEN > 30% der Körperoberfläche. Eine Beteiligung von 10–30% der Körperoberfläche gilt als Überschneidung von SJS/TEN.
Die Krankheitsbilder treten bei 2–9 von einer Million Menschen auf (1). Inzidenz, Schweregrad oder beides dieser Erkrankungen können bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten, bei HIV-Patienten mit Pneumocystis jirovecii-Infektion, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und bei Patienten mit anderen chronischen rheumatologischen Erkrankungen höher sein.
Allgemeine Literatur
1. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol. 2016;136(7):1387-1397. doi:10.1016/j.jid.2016.03.023
Ätiologie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Die meisten Fälle von SJS und TEN werden durch Medikamente ausgelöst. Zu den am häufigsten verursachenden Arzneimittel gehören
Sulfonamide (z. B. Sulfasalazin)
Andere Antibiotika (z. B. Aminopenicilline [in der Regel Ampicillin oder Amoxicillin], Fluorchinolone, Cephalosporine)
Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Valproinsäure und ihre Derivate, Lamotrigin)
Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (z. B. Piroxicam, Meloxicam)
Antiretrovirale Medikamente (z. B. Nevirapin)
Sonstige individuelle Medikamente (z. B. Allopurinol, Chlormezanon)
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (1)
Fälle, die nicht durch Medikamente verursacht werden, werden zugeschrieben
Infektion (meist mit Mycoplasma pneumoniae)
Impfungen
Bei Kindern mit Stevens-Johnson-Syndrom ist eine Infektion die wahrscheinlichste Ursache, und die meisten dieser Infektionen stehen im Zusammenhang mit M. pneumoniae.
In seltenen Fällen kann keine Ursache ermittelt werden.
Hinweis zur Ätiologie
1. Zhu J, Chen G, He Z, et al. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in patients treated with immune checkpoint inhibitors: A safety analysis of clinical trials and FDA pharmacovigilance database. EClinicalMedicine. 2021;37:100951. Veröffentlicht am 10. Juni 2021. doi:10.1016/j.eclinm.2021.100951
Pathophysiologie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Der genaue Mechanismus des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse ist unbekannt; eine Theorie besagt jedoch, dass ein veränderter Arzneimittelmetabolismus (z. B. das Versagen, reaktive Metaboliten zu entfernen) bei einigen Patienten eine T-Zell-vermittelte zytotoxische Reaktion auf Arzneimittelantigene in Keratinozyten auslöst. CD8+ T-Zellen sind als wichtige Mediatoren der Blasenbildung identifiziert worden. Ergebnisse deuten darauf hin, dass Granulysin, das von zytotoxischen T-Zellen und natürliche Killerzellen freigesetzt wurde, eine Rolle für das Absterben von Keratinozyten spielen könnte; die Granulysinkonzentration in der Blasenflüssigkeit korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung. Es wurde auch festgestellt, dass Interleukin-15 bei Patienten mit SJS/TEN erhöht ist und die Produktion von Granulysin erhöht.
Eine weitere Theorie ist, dass Wechselwirkungen zwischen Fas (einem Zelloberflächen-Rezeptor, der Apoptose hervorruft) und seinem Liganden, insbesondere eine lösliche Form des Fas-Liganden, der aus einkernigen Zellen freigesetzt wird, zum Zelltod und zur Blasenbildung führen.
Eine genetische Prädisposition für SJS/TEN ist vorgeschlagen worden.
Symptome und Beschwerden von SJS und TEN
Innerhalb von 1–3 Wochen nach Beginn der Therapie mit dem auslösenden Arzneimittel entwickeln die Patienten Prodromi mit Unwohlsein, Fieber, Kopfschmerzen, Husten und einer Keratokonjunktivitis. Anschließend treten meist im Gesicht, am Hals und am Oberkörper plötzlich oft kokardenförmige Makulae auf. Gleichzeitig tauchen diese Makulae auch an anderen Körperstellen auf, verschmelzen zu großen, flachen Bullae und schälen sich über 1–3 Tage ab. Gemeinsam mit dem Epithel können auch Nägel und Augenbrauen verloren gehen. Die Handflächen und Fußsohlen können beteiligt sein. Haut-, Schleimhaut- und Augenschmerzen sind häufig. In einigen Fällen ist eine diffuse Rötung die erste Hautanomalie der toxischen epidermalen Nekrolyse.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
In schweren Fällen der toxischen epidermalen Nekrolyse schälen sich an Druckstellen große Epithelflächen vom gesamten Körper ab (Nikolski-Zeichen) und hinterlassen eine nässende, schmerzhafte und erythematöse Haut. Schmerzhafte orale Krusten und Erosionen, Keratokonjunktivitis und Probleme im Genitalbereich (z. B. Urethritis, Phimose, vaginale Synechien) gehen in den meisten Fällen mit einer Hautabschälung einher. Auch das Bronchialepithel kann sich abschälen, sodass es zu Husten, Dyspnoe, Pneumonie, Lungenödem und Hypoxämie kommt. Eine Glomerulonephritis und eine Hepatitis sind ebenfalls möglich.
Diagnose des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Klinische Bewertung
Oft Hautbiopsie
Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der Läsionen und die rasche Symptomprogression offensichtlich. Die histologische Untersuchung der abgeschälten Haut zeigt ein nekrotisches Epithel als charakteristisches Merkmal.
Die Differentialdiagnose beim Stevens-Johnson-Syndrom und der frühen toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) umfasst Erythema multiforme, virale Exantheme und andere Arzneimittelexantheme; SJS/TEN kann in der Regel klinisch differenziert werden, wenn sich die Erkrankung entwickelt und durch signifikante Schmerzen und Hautabschuppungen gekennzeichnet ist. Bei späteren Stadien der TEN umfasst die Differenzialdiagnose Folgendes:
Toxisches Schocksyndrom (hat in der Regel eine stärkere Organbeteiligung und andere kutane Manifestationen, wie etwa Makulaausschlag an den Handflächen und Fußsohlen, die sich im Laufe von etwa 2 Wochen zu Desquamation entwickeln)
Exfoliative Erythrodermie (betrifft in der Regel nicht die Schleimhäute und ist weniger schmerzhaft)
Paraneoplastischer Pemphigus (manchmal mit anderen Schleimhautbefunden oder bei Patienten mit Anzeichen von Krebs)
Bei Kindern ist TEN seltener und muss vom Staphylococcal Scalded Skin Syndrome abgegrenzt werden. Zu den Merkmalen des Staphylokokken-Scalded-Skin-Syndroms gehören in der Regel die Schonung der Schleimhäute, das Fehlen von Risikofaktoren für TEN (z. B. Drogenanamnese) und der klinische Verdacht auf eine Staphylokokkeninfektion.
Behandlung des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Unterstützende Behandlung
Cyclosporin
Möglicherweise Kortikosteroide, Plasmapherese, i.v. Immunglobulin (IVIG) oder Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitoren
Die Behandlung ist am erfolgreichsten, wenn das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse frühzeitig erkannt und in einer stationären dermatologischen oder Intensivstation behandelt werden. Die Behandlung in einem Zentrum für Brandverletzte kann bei schweren Erkrankungen erforderlich sein (1).
Eine ophthalmologische Beratung und eine spezialisierte Augenpflege sind für Patienten mit Beteiligung der Augen zwingend. Potentiell kausative Arzneimittel sollten sofort abgesetzt werden. Die Patienten werden isoliert, um das Infektionsrisiko zu minimieren, und erhalten je nach Bedarf Flüssigkeit, Elektrolyte, Blutprodukte und Nährstofflösungen. Zur Hautpflege gehören die sofortige Behandlung sekundärer bakterieller Infektionen und eine tägliche Wundpflege wie bei schweren Verbrennungen. Die prophylaktische Gabe systemischer Antibiotika wird unterschiedlich beurteilt und oft vermieden.
Die Pharmakotherapie von SJS/TEN ist umstritten. Ciclosporin (3–5 mg/kg p.o. einmal täglich) hemmt CD8-Zellen und es wurde gezeigt, dass es die Dauer einer aktiven Erkrankung in einigen Fällen um 2–3 Tage und möglicherweise die Mortalität verringern kann (2). Der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden bleibt umstritten. Viele Experten waren der Meinung, dass systemische Kortikosteroide die Sterblichkeit erhöhen, weil sie die Infektionsrate erhöhen und das Risiko einer maskierten Sepsis bergen. Einige Berichte zeigen jedoch, dass eine frühzeitige Kortikosteroidtherapie zu besseren Ergebnissen führt (3).
Eine Plasmapherese kann reaktive Arzneimittelmetaboliten und Antikörper entfernen und in Erwägung gezogen werden.
Die frühzeitige Gabe hoch dosierten IVIG 2,7 g/kg über 3 Tage blockiert die Antikörper und den Fas-Liganden. Trotz einiger eindrucksvoller anfänglicher Ergebnisse beim Einsatz von hoch dosiertem ivIg bei toxische epidermale Nekrolyse sind weitere klinische Studien an kleinen Patientengruppen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen gelangt und eine retrospektive Analyse deutete auf keine Verbesserung oder sogar eine höhere Mortalität als erwartet hin (4).
Die TNF-alpha-Inhibitoren Infliximab und Etanercept können helfen, die Entzündung zu reduzieren.
Thalidomid wurde ebenfalls getestet, erhöht aber die Mortalität und ist jetzt kontraindiziert (5).
Literatur zur Behandlung
1. Seminario-Vidal L, Kroshinsky D, Malachowski SJ, et al. Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1553-1567. doi:10.1016/j.jaad.2020.02.066
2. Ng QX, De Deyn MLZQ, Venkatanarayanan N, Ho CYX, Yeo WS. A meta-analysis of cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Inflamm Res. 2018;11:135-142. Veröffentlicht am 28. Marz 2018. doi:10.2147/JIR.S160964
3. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, et al. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514-522. doi:10.1001/jamadermatol.2016.5668
4. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2014;71(5):941–947. doi:10.1016/j.jaad.2014.07.016
5. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet. 1998;352(9140):1586-1589. doi:10.1016/S0140-6736(98)02197-7
Prognose des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Die schwere toxische epidermale Nekrolyse ähnelt ausgedehnten Verbrennungen. Die Patienten sind akut krank, können oft nichts essen, ihre Augen nicht öffnen und leiden unter massiven Wasser- und Elektrolytverlusten. Es besteht ein hohes Risiko für Infektionen, Multiorganversagen und Tod.
Die Mortalitätsrate kann bei Erwachsenen 25 bis 35 % betragen, ist aber bei Kindern und bei frühzeitiger Behandlung tendenziell niedriger (1).
Bei frühzeitiger Therapie liegen die Überlebensraten bei TEN bei 90 %. Der Schweregrad-Score für toxische epidermale Nekrolyse (SCORTEN) bewertet systematisch 7 unabhängige Risikofaktoren innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus, um die Mortalitätsrate für einen bestimmten Patienten zu bestimmen.
Severity-of-Illness-Wert für Epidermolysis acuta toxica (SCORTEN)
Risikofaktor* | Ergebnis | |
|---|---|---|
0 | 1 | |
Alter | < 40 Jahre | ≥ 40 Jahre |
Assoziierter Krebs | Nicht vorhanden | Vorhanden |
Herzfrequenz (Schläge/Minute) | < 120 | ≥ 120 |
Blut-Harnstoff-Stickstoff im Serum | ≤ 28 mg/dl (10 mmol/l) | > 28 mg/dl (10 mmol/l) |
Abgelöste oder befallene Körperoberfläche | < 10% | ≥ 10% |
Serumbikarbonat | ≥ 20 mEq/l (≥ 20 mmol/l) | < 20 mEq/l (< 20 mmol/l) |
Serumglukose | ≤ 250 mg/dl (≤ 13,88 mmol/l) | > 250 mg/dl (> 13,88 mmol/l) |
*Mehr Risikofaktoren kennzeichnen einen höheren Wert und eine höhere Sterblichkeitsrate (%) wie folgt:
| ||
CI = Konfidenzintervall. | ||
Daten aus Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x | ||
Hinweis zur Prognose
1. Del Pozzo-Magaña BR, Lazo-Langner A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Literature Review of Current Treatments. EMJ Dermatol. 2016;4[1]:83-89. doi:10.33590/emjdermatol/10314211
Wichtige Punkte
Medikamente verursachen die meisten Fälle des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN), aber auch Infektion, Impfung und Graft-vs-Host-Krankheit sind mögliche Ursachen.
Die Diagnose wird mit einer Biopsie (die nekrotisches Epithel zeigt) bestätigt, wenn die klinischen Merkmale (z. B. Zielscheibenläsionen, die zu Blasen voranschreiten, Augen- und Schleimhautbeteiligung, Nikolski-Zeichen, Desquamation in Schichten) unschlüssig sind.
Eine frühe Behandlung reduziert die oft hohe Mortalitätsrate.
Mit Ausnahme von leichten Fällen wird SJS/TEN in einer Klinik für Verbrennungen mit intensiver unterstützender Pflege behandelt.
Augenheilkunde wird zu Rate gezogen, wenn die Augen betroffen sind.
Cyclosporin und möglicherweise ein Plasmapherese werden in schweren Fällen in Erwägung gezogen.
