Multiple endokrine Neoplasie vom Typ 1 (MEN 1) ist ein autosomal-dominantes Syndrom, das durch Hyperplasie oder durch Adenome der Nebenschilddrüsen, pankreatische Inselzell-Tumoren (auch als neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse bekannt) und/oder Tumoren der Hypophyse gekennzeichnet ist. Duodenale Gastrinome, Karzinoidtumoren des Vorderdarms, gutartige Nebennierenadenome sowie Lipome können ebenfalls auftreten. Hyperparathyreoidismus und asymptomatische Hyperkalzämie treten häufig auf. Familienmitgliedern wird ein genetisches Screening angeboten. Die Diagnose erfolgt durch Hormontests und bildgebende Verfahren. Tumoren werden chirurgisch entfernt, wenn sie Symptome verursachen oder bei Verdacht auf Malignität anhand von Größenkriterien.
(Siehe auch Übersicht über Multiple endokrine Neoplasien.)
MEN 1 wird wahrscheinlich durch eine inaktivierende Mutation des MEN 1 -Gens verursacht, die das nukleäre Protein Menin kodiert; > 500 Mutationen dieses Gens wurden identifiziert. Die genaue Funktion von Menin ist unbekannt, aber es scheint, tumorsuppressive Wirkungen zu besitzen. Es wird angenommen, dass einige Mutationen mit einer höheren Rate an pankreatische Inselzell-Tumoren, einer höheren Rate an Fernmetastasen und einer aggressiveren Erkrankung assoziiert sind (1, 2).
Etwa 40% der MEN 1-Fälle betreffen Tumore aller 3 betroffenen Drüsen:
Nebenschilddrüsen
Bauchspeicheldrüse
Hypophyse
Nahezu jede Kombination aus Tumoren und Symptomenkomplexen, die weiter unten beschrieben werden, ist möglich. Ein Patient mit einer MEN-1-Genmutation und einem der MEN-1-Tumoren hat ein Risiko, im weiteren Verlauf an jedem der anderen möglichen Tumoren zu erkranken. Das Alter zu Beginn der Krankheit liegt zwischen 4 und 81 Jahren, hat aber einen Altersgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
Allgemeine Literatur
1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
2. Marx SJ: Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.
Symptome und Beschwerden von MEN 1
Die klinischen Symptome hängen von den betroffenen Drüsen ab (siehe Tabelle Mit multiplen endokrinen Neoplasie-Syndromen assoziierte Erkrankungen).
Nebenschilddrüse
Hyperparathyreoidismus kommt bei ≥ 95% der Patienten vor. Eine asymptomatische Hyperkalzämie ist die häufigste Manifestation, aber ungefähr 25% der Patienten haben eine Nephrolithiasis oder eine Nephrokalzinose (1). Im Gegensatz zum sporadisch auftretenden Hyperparathyreoidismus ist eine diffuse Hyperplasie, die oft asymetrisch ist, hier die Regel.
Pankreas
Pankreas-Inselzell-Tumoren (auch bekannt als neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse) treten bei 30 bis 90% der Patienten auf (1). Sie gehören zu den gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET), die auch in Teilen des Gastrointestinaltrakts, meist im Magen und Duodenum, entstehen können. Tumoren sind in der Regel multizentrisch und synthetisieren manchmal mehrere Hormone. Multiple Adenome oder eine diffuse Inselzellhyperplasie treten häufig auf; solche Tumoren können eher aus dem Zwölffingerdarm als aus der Bauchspeicheldrüse entstehen. Etwa 30% der Tumoren sind zum Zeitpunkt der Diagnose metastasierend. Inselzelltumore, die auf das MEN 1-Syndrom zurückzuführen sind, haben oft einen weniger aggressiven Verlauf als sporadisch auftretende Inselzelltumore.
Der häufigste funktionelle enteropankreatische Tumor bei MEN 1 ist das Gastrinom, das aus der Bauchspeicheldrüse oder dem Zwölffingerdarm entstehen kann. Bis zu 80% der Patienten mit MEN 1 haben entweder mehrere Magengeschwüre durch eine gastrinstimlulierte erhöhte Sekretion von Magensäure oder asymptomatisch erhöhte Gastrinwerte.
Insulinome sind der zweithäufigste funktionelle Pankreastumor und können eine Hypoglykämie beschleunigen. Die Tumoren sind oft klein und vielfältig. Das Manifestationsalter ist oft < 40 Jahren.
Funktionell inaktive enteropankreatische Tumoren treten bei etwa einem Drittel der MEN-1-Patienten auf. Die meisten Tumoren der Inselzellen, einschließlich funktionell inaktiver Tumoren, sezernieren pankreatische Polypeptide. Obwohl die klinische Bedeutung nicht bekannt ist, können pankreatische Polypeptide hilfreich für das Screening sein. Die Größe des funktionell inaktiven Tumors korreliert mit dem Risiko von Metastasen und Tod.
Weniger häufig, können andere funktionelle enteropankreatische Tumoren bei MEN 1 auftreten. Es kann sich eine schwere sekretorische Diarrhö entwickeln, die bei Nicht-Beta-Inselzelltumoren einen Flüssigkeits- und Elektrolytmangel hervorrufen kann. Dieser Symptomenkomplex, der auch wässriges Diarrhoe-, Hypokaliämie- und Achlorhydrie-Syndrom (WDHA-Syndrom oder pankreatische Cholera) genannt wird, wird der Wirkung von vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP) zugeschrieben, obwohl andere intestinale Hormone und sekretionsanregende Substanzen (einschließlich Prostaglandine) vermutlich mit dazu beitragen. Nicht-Beta-Inselzelltumoren verursachen manchmal eine Hypersekretion von Glukagon, Somatostatin, Chromogranin oder Calcitonin, eine ektopische Sekretion von adrenokortikotropem Hormon oder "Corticotropin-releasing-Hormon" (verursacht Cushing-Syndrom) und eine Hypersekretion von "Growth-hormone-releasing-Hormon" (verursacht Akromegalie).
Hypophyse
Hypophysentumoren treten bei 15 bis 42% der Patienten mit MEN 1 auf (1). Davon sind zwischen 25–90% Prolaktinome (1). Ungefähr 25% der Hypophysentumoren sezernieren Wachstumshormon oder Wachstumshormon und Prolaktin. Übermäßiges Prolaktin kann Galactorrhoe bei den betroffenen Frauen verursachen und überschüssige Wachstumshormone verursachen Akromegalie, die klinisch nicht von sporadisch auftretender Akromegalie zu unterscheiden ist. Eine ACTH-Produktion tritt bei ca. 3% der Tumoren auf und verursacht einen Morbus Cushing. Die meisten der restlichen Tumoren sind inaktiv.
Die lokale Tumorausbreitung kann zu Sehstörungen, Kopfschmerz und Hypopituitarismus führen.
Hypophysentumoren bei Patienten mit MEN 1 können größer sein und sich aggressiver verhalten und können in einem früheren Alter als sporadische Hypophysentumoren auftreten. Eine durchgeführte Langzeitkohortenstudie ergab jedoch, dass MEN 1-assoziierte Hypophysentumoren eher indolent waren, ähnlich wie sporadische Hypophysentumoren (2).
Andere Manifestationen
Karzinoide Tumoren, besonders aus embryologischen Vorläuferzellen des Darms, treten bei 5–15% der MEN-1-Patienten auf (1). Thymuskarzinoide treten häufiger bei betroffenen Männern auf, und eine Untergruppe von ihnen kann sich recht aggressiv verhalten. Das Karzinoid-Syndrom kann auftreten.
Nebennierenadenome treten bei bis zu 33% der Patienten auf und können bilateral sein. Es besteht das Risiko, dass ein gutartig erscheinendes Adenom in ein aggressives Nebennierenrindenkarzinom entartet.
Eine adenomatöse Hyperplasie der Schilddrüse tritt gelegentlich bei Patienten mit einem MEN-1-Syndrom auf. Die Hormonsekretion ist im Verlauf nur sehr selten erhöht, und die klinische Bedeutung der Veränderungen ist unklar.
Mehrere subkutane und viszerale Lipome, Angiofibrome, Meningeome Ependymome und Kollagenome können ebenfalls auftreten (3).
In einer Studie in den Niederlanden, den Vereinigten Staaten, Tasmanien und Frankreich war das relative Risiko für Brustkrebs bei Patienten mit MEN 1 um das 2,3- bis 2,8-fache erhöht und das Alter bei der Diagnose war etwas jünger als bei Teilnehmern ohne MEN 1 (4).
Literatur zur Symptomatik
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
3. Waguespack SG: Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041
4. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.
Diagnose von MEN 1
Spiegel von Serumkalzium, Parathormon (PTH), Gastrin und Prolaktin
Tumorlokalisation mit MRT, CT, Ultraschall oder 18F-FDG PET/CT
Gentests
Ein MEN-1-Syndrom sollte bei Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Bauchspeicheldrüse oder der Hypophyse, insbesondere bei denjenigen mit Endokrinopathie in der Familienanamnese, berücksichtigt werden. MEN 1 sollte auch bei Personen in Betracht gezogen werden, bei denen vor dem Alter von 30 Jahren ein Hyperparathyreoidismus diagnostiziert wurde (1).
Risikopersonen sollten sich einem Gentest mit direkter DNA-Sequenzierung einer Reihe von Genen unterziehen, die MEN 1 oder verwandte Syndrome, einschließlich MEN 4 und andere Formen des familiären Hyperparathyreoidismus (z. B. CDC73-verwandte Erkrankungen, die das seltene Syndrom von Hyperparathyreoidismus und Kiefertumoren umfassen können), verursachen können.
Alle diese Personen sollten sich auch einem klinischen Screening auf andere MEN-1-Tumoren unterziehen, einschließlich einer Untersuchung auf folgende Punkte:
Symptome von Magengeschwüren, Diarrhö, Nephrolithiasis, Hypoglykämie und Hypopituitarismus
Gesichtsfeldausfälle, Galaktorrhö bei Frauen, und Merkmale von Akromegalie und subkutanen Lipomen
Abnorme Werte von Kalzium, intaktem Parathormon, Gastrin und Prolaktin im Blut
Falls der Screeningtest Hinweise auf eine MEN-1-assoziierte endokrine Krankheit ergibt, sollten zusätzliche Labor-, Ultraschall- und Röntgen-Untersuchungen durchgeführt werden.
Ein gastrinsezernierender gastroenteropankreatischer neuroendokriner (GEP-NET) Tumor des Pankreas oder des Duodenums fällt durch erhöhte Plasmagastrinwerte, eine überschießende Gastrinausschüttung nach Provokation mit Kalzium und einen paradoxen Anstieg der Gastrinspiegel nach Infusion von Sekretin auf. Ein insulinsezernierender Beta-Zell-Tumor des Pankreas zeigt eine Nüchternhypoglykämie mit erhöhten Plasmainsulinspiegeln. Die frühen Anzeichen einer pankreatischen Störung können sowohl erhöhte Basalwerte für pankreatisches Polypeptid oder Gastrin oder eine überschießende Sekretion dieser Hormone nach eine Standardmahlzeit sein.
Eine Akromegalie wird durch erhöhte Werte für Wachstumshormone, die sich auch durch Glukosegabe nicht supprimieren lassen, und durch erhöhte Werte im Serum des Insulin-like growth-Faktors 1 (Somatomedin C) diagnostiziert.
Sonographie oder Computertomographie (CT) können bei der Tumorlokalisation hilfreich sein. Oftmals bedarf es der Zuhilfenahme weiterer bildgebender Verfahren (z. B. Spiral-CT, Angiographie, MRT, Endosonographie oder einer intraoperativen Sonographie), da diese Tumoren oft sehr klein und schwer zu lokalisieren sind. Die Thoraxbildgebung mit fluor-18 [18F]-markierter Desoxyglukose (18F-FDG) oder Gallium-Ga 68 Dotat-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT kann bei der Unterscheidung von bronchopulmonalen neuroendokrinen Tumoren von gutartigen Lungenknoten und bei der Identifizierung von Thymuskarzinoiden nützlich sein (2). Bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreas und des Duodenums war die 68-Gallium (Ga 68)-Dotat-Positronen-Emissions-Tomographie/CT in einer Studie mit mehreren bildgebenden Verfahren in 26 Fällen von MEN 1 dreimal sensitiver als das Octreotid-Scanning oder die CT; wenn verfügbar, sollte dieser Test das Octreotid-Scanning bei der regelmäßigen Bildgebung ersetzen (3).
Genetisches Screening
Nach der Identifizierung eines Indexfalles sollten auch Verwandte ersten Grades die Option auf ein klinisches Screening haben. Familienmitglieder können auch biochemisch durch Messung von Kalzium und PTH untersucht werden, was aufgrund der hohen Penetranz des Hyperparathyreoidismus bei MEN 1 häufig sinnvoll ist.
Obwohl ein frühes präsymptomatisches Screening von Familienmitgliedern von Patienten mit MEN 1 die Morbidität oder Mortalität nachweislich nicht verringert, wurde in einer großen Kohortenstudie eine signifikante Zeitspanne zwischen der Diagnose des Indexfalls und der Diagnose in der übrigen Familie festgestellt. Diese Verzögerung erwies sich als klinisch relevant, da bei Patienten, bei denen die Diagnose nach einer vermeidbaren Verzögerung gestellt wurde, eine höhere Inzidenz von Pankreastumoren, einschließlich metastasierender Läsionen, festgestellt wurde (4, 5).
Eine genetische Präimplantationsdiagnostik von Embryonen, die durch assistierte Reproduktionstechniken gezeugt wurden, ist ebenfalls verfügbar.
Einige Ärzte überwachen Genträger indem sie alle 3–5 Jahre bildgebende Verfahren von Pankreas und Hypophyse durchführen, obwohl ein solches Screening die Ergebnisse nicht verbessert hat.
Bei Frauen mit MEN 1 wird ein Screening auf Brustkrebs ab dem 40. Lebensjahr empfohlen (6).
Literatur zur Diagnose
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.
4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al. Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
5. de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD: The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis. Front Endocrinol 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533
6. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.
Behandlung von MEN 1
Die chirurgische Exzision, wenn möglich
Pharmakologische Behandlung von Endokrinopathien
Die Behandlung von Hyperparathyreoidismus erfolgt in erster Linie chirurgisch, mit subtotaler Parathyreoidektomie, aber der Hyperparathyreoidismus kehrt häufig zurück. Octreotid und Cinacalcet können helfen, die wiederkehrende oder anhaltende postoperative Hyperkalzämie zu kontrollieren.
Ein Prolaktinom wird in der Regel mit Dopaminagonisten behandelt, bei anderen Tumoren der Hypophyse erfolgt die Therapie chirurgisch.
Inselzelltumoren sind wesentlich schwieriger zu behandeln, da die Läsionen oft klein und schwer auffindbar sind, multiple Läsionen sind häufig und eine Operation oft nicht kurativ. Kleine (< 2 cm) nicht funktionierende Inselzell-Tumoren der Bauchspeicheldrüse können durch aktive Überwachung behandelt werden; das Risiko von Lebermetastasen ist bei Tumoren > 3 cm signifikant höher (1).
Die Behandlung von gastrinsezernierenden gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) ist komplex. Wenn möglich, wird der Tumor lokalisiert und entfernt. Größere Tumoren haben eine höhere Inzidenz von Metastasen, daher sollten Gastrinome entfernt werden, wenn sie kleiner als ein Schwellenwert sind, in der Regel zwischen 2 und 3 cm. Falls die Lokalisation und/oder Entfernung nicht möglich ist, ermöglicht ein Protonenpumpeninhibitor eine Langzeitkontrolle der symptomatischen peptischen Ulkuskrankheit.
Bei Patienten mit Insulinomen wird, wenn kein einzelner Tumor gefunden werden kann, eine distale subtotale Pankreatektomie mit Enukleation aller palpabler Tumoren im Pankreaskopf empfohlen. Diazoxid oder ein Somatostatin-Analogon (Octreotid, Lanreotid) können helfen, eine Hypoglykämie zu behandeln. Streptozocin oder andere Zytostatika können die Symptome durch die Reduktion der Tumorlast vermindern.
Somatostatin-Analoga können auch die Hormonausschüttung von Pankreastumoren, die kein Gastrin sezernieren, einschließlich Karzinoidtumoren, unterdrücken und sind gut verträglich. Die palliative Therapie der metastasierenden Pankreastumoren besteht aus der operativen hepatischen Verkleinerung und der hepatischen arteriellen Chemoembolisation. Streptozocin, Doxorubicin und andere Zytostatika können die Symptome durch die Reduzierung der Tumorlast verringern.
Da die MEN 1-Tumoren nicht gleichzeitig auftreten, neigen die Patienten dazu, eine hohe Angst vor dem Auftreten weiterer Tumoren bei sich selbst oder vor einer beginnenden Erkrankung bei ihren Angehörigen zu haben. Studien deuten darauf hin, dass dies zu einer geringeren Lebensqualität (gemessen am emotionalen und körperlichen Wohlbefinden) führt, was nahe legt, dass die medizinische Versorgung auch die psychische Belastung durch diese Erkrankung angehen und behandeln sollte (2).
Literatur zur Behandlung
1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
Wichtige Punkte
Ziehen Sie eine multiple endokrine Neoplasie vom Typ 1 (MEN 1) bei Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, des Pankreas und/oder der Hypophyse in Betracht, insbesondere bei Patienten mit einer Familienanamnese von einem oder mehreren dieser Tumoren.
Die wichtigsten klinischen Manifestationen sind die eines Hormonüberschusses, besonders Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus.
Bei Patienten sollten Gentests für das MEN-1-Gen erfolgen sowie eine klinische Bewertung von andere Tumoren des Syndroms.
Tumore werden, wenn möglich, entfernt, aber Läsionen sind oft zahlreich und/oder schwer zu finden.
Manchmal kann ein Hormonüberschuss mit Medikamenten behandelt werden.
