Das Insulinom ist ein seltener pankreatischer Beta-Zell-Tumor, der Insulin hypersezerniert. Das Hauptsymptom ist eine Nüchternhypoglykämie. Die Diagnostik besteht aus Glukose- und Insulinspiegelbestimmung während eines 48- oder 72-Stunden Fastentests, gefolgt von einer Endosonographie. Wann immer möglich, sollte die Behandlung operativ erfolgen. Medikamente, die die Insulinsekretion hemmen (z. B. Diazoxid, Octreotid, Kalziumkanalblocker, Betablocker, Phenytoin), werden bei Patienten, die nicht auf eine operative Therapie ansprechen, eingesetzt.
Das Insulinom ist ein endokriner Pankreastumor, der sich aus Inselzellen entwickelt (1). 80% aller Insulinome sind solitär und können – wenn sie identifiziert werden – möglicherweise kurativ reseziert werden. Nur 10% der Insulinome sind maligne.
Die Inzidenz der Insulinome liegt bei 1:250.000, das mittlere Alter bei 50 Jahren, eine Ausnahme besteht innerhalb des Syndroms der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1 (ca. 10% der Insulinome), dort tritt es in den 20ern auf. Mit MEN 1 assoziierte Insulinome haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, multipel aufzutreten (1).
Eine artifizielle Applikation von exogenem Insulin kann episodische, ein Insulinom imitierende Hypoglykämien verursachen.
Allgemeine Literatur
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Symptome und Anzeichen von Insulinom
Durch ein Insulinom bedingte Hypoglykämien treten beim Fasten auf. Symptome der Hypoglykämie durch Insulinom sind verwirrend und können verschiedenste psychiatrische und neurologische Krankheiten nachahmen. Zu den Störungen des zentralen Nervensystems gehören Kopfschmerzen, Verwirrung, Sehstörungen, motorische Schwäche, Lähmungen, Ataxie, ausgeprägte Persönlichkeitsveränderungen und ein mögliches Fortschreiten bis zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen und Koma.
Die Symptome einer sympathischen Stimulation (Mattigkeit, Schwäche, Zittrigkeit, Herzklopfen, Schwitzen, Hunger und Nervosität) sind oft vorhanden.
Diagnose von Insulinom
Insulinspiegel
Manchmal C-Peptid- oder Proinsulinspiegel
Endoskopischer Ultraschall
Die Plasmaglukose sollte während der Symptome im Nüchternzustand gemessen werden. Wenn eine Hypoglykämie während der Symptome (Glukose < 55 mg/dl [3,0 mmol/l]) oder ohne Symptome (Glukose < 40 mg/dl [2,2 mmol/l]) vorliegt, sollte der Insulinspiegel an einer Simultanprobe bestimmt werden. Eine Hyperinsulinämie von > 6 mcU/ml (42 pmol/l) weist auf eine Insulin-vermittelte Ursache hin, ebenso wie ein Verhältnis von Seruminsulin zu Plasmaglukose > 0,3 (mcU/ml)/(mg/dl) (38,2 bei Verwendung der SI-Einheiten [pmol/l]/[mmol/l]).
Insulin wird als Proinsulin sezerniert, dies besteht aus einer Alpha- und einer Beta-Kette, die durch ein C-Peptid verbunden werden. Da pharmazeutisches Insulin nur aus der Beta-Kette besteht, kann eine artifizielle Insulinapplikation durch eine Bestimmung der Spiegel von C-Peptid und Proinsulin erkannt werden. Bei Patienten mit einem Insulinom liegen die C-Peptid-Spiegel bei ≥ 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l) und die Proinsulinspiegel bei ≥ 5 pmol/l. Diese Spiegel sind bei Patienten mit artifizieller Insulinapplikation normal oder niedrig.
Da viele Patienten zum Zeitpunkt der Evaluation keine Symptome haben (und daher auch keine Hypoglykämie), erfordert die Diagnosestellung eines Insulinoms eine stationäre Aufnahme für einen 48-h- oder 72-Stunden Fastentest. Fast alle (98%) Patienten mit einem Insulinom entwickeln Symptome innerhalb einer 48-stündigen Fastenperiode, 70–80% bereits innerhalb von 24 Stunden (1). Hypoglykämie als Ursache der Symptome wird durch die Whipple-Triade festgestellt:
Die Symptome treten während des Fastens auf.
Symptome treten bei Hypoglykämie auf.
Die Einnahme von Kohlenhydraten lindert die Symptome.
Die Hormonspiegel werden wie oben angegeben bestimmt, wenn bei dem Patienten Symptome auftreten.
Wenn die Whipple-Trias auch nach längerem Fasten nicht beobachtet wird und der Plasmaglukosespiegel nach einem Fasten über Nacht bei > 50 mg/dl (> 2,8 mmol/l) liegt, kann ein C-Peptid-Suppressionstest durchgeführt werden. Während einer Insulininfusion (0,1 U/kg/Stunde) wird bei Patienten mit einem Insulinom der C-Peptid-Spiegel nicht auf Normalwerte (≤ 1,2 ng/ml [≤ 0,40 nmol/l]) supprimiert.
Die Endosonographie hat eine Sensitivität von > 90% und hilft den Tumor zu lokalisieren. Auch die Positronenemissionstomographie (PET) kann verwendet werden.
Die CT hat sich nicht als nützlich erwiesen und eine Angiographie oder eine selektive Katheterisierung von Pfortader und Milzvene ist im Allgemeinen nicht nötig.
Diagnosehinweis
1. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al: Insulinomas: from diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON 25(3):1302–1314, 2020.
Behandlung von Insulinomen
Chirurgische Resektion
Diazoxid oder manchmal Octreotid oder Lanreotid bei Hypoglykämie
Chemotherapie
Die chirurgische Gesamtheilungsrate liegt bei etwa 90% (1). Ein kleines, solitäres Insulinom an oder nahe der Pankreasoberfläche kann meist durch den Chirurgen enukleiert werden. Wenn ein solitäres großes oder ein tiefes Adenom im Bereich von Pankreaskörper oder -schwanz vorliegt, oder sich multiple Läsionen in Körper oder Schwanz (oder beidem) finden oder kein Insulinom gefunden werden kann (ein unüblicher Umstand), wird eine distale, subtotale Pankreatektomie durchgeführt. In < 1% der Fälle ist das Insulinom ektopisch im peripankreatischen Gewebe der Duodenalwand oder dem periduodenalen Gewebe lokalisiert und kann nur durch sorgfältigeste intraoperative Suche gefunden werden. Eine Pankreatikoduodenektomie (Whipple-Verfahren) wird bei resektablen malignen Insulinomen des proximalen Pankreas durchgeführt. Eine komplette Pankreatektomie wird durchgeführt, wenn sich eine vorangegangene teilweise Pankreatektomie als nicht ausreichend gezeigt hat.
Wenn die Hypoglykämie anhält, kann Diazoxid mit einem Natriuretikum verwendet werden. Das Somatostatinanalogon Octreotid ist unterschiedlich effektiv und sollte bei Patienten mit fortgesetzter, diazoxidrefraktärer Hypoglykämie erwogen werden. Patienten, die ansprechen, können auf eine lang wirkende Octreotid-Formulierung umgestellt werden. Patienten die Octreotid einnehmen, müssen möglicherweise auch zusätzliche Pankreasenzyme einnehmen, da Octreotid die Sekretion von Pankreasenzymen unterdrückt. Lanreotid kann auch zur Reduktion der Insulin-Sekretion wirksam sein. Andere Substanzen, die einen bescheidenen und variablen Einfluss auf die Insulinsekretion haben, sind Verapamil, Diltiazem und Phenytoin.
Wenn die Symptome nicht kontrolliert sind, kann eine Chemotherapie versucht werden, aber die Ansprechraten sind limitiert. Streptozotocin hat eine Ansprechrate von 30–40% und in Kombination mit 5-Fluorouracil eine Ansprechrate von 60%, die bis zu 2 Jahren anhalten kann. Weitere Substanzen sind Doxorubicin, Chlorozotocin und Interferon. Zu den Chemotherapien, die für Insulinome untersucht werden, gehören Temozolomid-basierte Behandlungsschemata, Everolimus, Sunitinib und Cabozantinib
Literatur zur Therapie
1. Magi L, Marasco M, Rinzivillo M, Faggiano A, Panzuto F. Management of Functional Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Curr Treat Options Oncol 2023;24(7):725-741. doi:10.1007/s11864-023-01085-0
Wichtige Punkte
Nur etwa 10% der Insulinome sind maligne, aber alle verursachen eine Nüchternhypoglykämie.
Bei Vorliegen von Symptomen (entweder spontan oder induziert durch Fasten während des Krankenhausaufenthaltes) werden Glukose- und Insulinspiegel gemessen.
Die Endosonographie hat eine Sensitivität > 90% bei der Lokalisierung des Tumors; eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann auch eingesetzt werden, eine CT ist jedoch nicht sinnvoll.
Etwa 90% der Insulinome können chirurgisch reseziert werden.
Die Symptome einer Hypoglykämie lassen sich mit Diazoxid oder manchmal Octreotid kontrollieren.
