Nhiều loại thuốc (ví dụ: statin) thường gây tăng men gan không triệu chứng (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], phosphatase kiềm). Tuy nhiên, tổn thương gan đáng kể về mặt lâm sàng (ví dụ như vàng da, đau bụng, ngứa) hoặc suy giảm chức năng gan – nghĩa là kết quả tổng hợp đạm thiếu (ví dụ như thời gian prothrombin PT kéo dài hoặc với hypoalbuminemia) – là hiếm gặp.
Không khuyến nghị điều trị bằng statin ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính. Việc sử dụng statin ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính không khác với việc sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân không mắc bệnh gan ở lần khám ban đầu. Ngược lại, statin có thể có đặc tính chống xơ hóa và có thể có lợi cho bệnh nhân mắc bệnh viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH) và bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) (1, 2). Hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Hoa Kỳ về Nghiên cứu Bệnh gan (3) nêu rõ rằng bệnh nhân bị MASLD có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch và tử vong và bệnh nhân bị MASLD hoặc MASH không có nguy cơ cao bị tổn thương gan nghiêm trọng do statin. Những hướng dẫn này xác nhận rằng statin có thể được sử dụng để điều trị rối loạn lipid máu ở những bệnh nhân mắc MASLD, MASH và xơ gan liên quan đến MASH. Statin có thể được sử dụng thận trọng ở mức liều thấp trên bệnh nhân bị xơ gan mất bù sau khi phân tích tổng thể về nguy cơ:lợi ích (4).
Thuật ngữ có thể gây tổn thương gan do thuốc gây nghiện (DILI) có nghĩa là tổn thương gan nghiêm trọng về mặt lâm sàng hoặc tổn thương gan (bao gồm cả triệu chứng). DILI bao gồm các thương tổn do thảo dược, thực vật và thực phẩm bổ sung cũng như do thuốc gây ra (5–7).
Tài liệu tham khảo
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet. 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol. 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology [published correction appears in Gastroenterology. Tháng 8 năm 2012;143(2):503]. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-1609. doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001)
4. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
5. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology. 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
6. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
7. European Association for the Study of the Liver. Thư điện tử: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014
Sinh lý bệnh của tổn thương gan liên quan đến thuốc
Sinh lý bệnh học của tổn thương gan do thuốc (DILI) thay đổi tùy thuộc vào loại thuốc (hoặc các chất độc gan khác) và, trong nhiều trường hợp, không được hiểu hoàn toàn. Cơ chế chấn thương do thuốc gây ra bao gồm gắn kết cộng hóa trị của thuốc với protein tế bào dẫn đến thương tích miễn dịch, ức chế chuyển hóa tế bào, tắc nghẽn bơm di chuyển tế bào, gây ra tế bào chết theo chương trình và can thiệp vào chức năng ty lạp thể.
Các yếu tố nguy cơ đối với DILI vẫn chưa được hiểu rõ và các yếu tố nguy cơ khác nhau dường như có liên quan đến việc tăng nguy cơ đối với một số loại thuốc nhất định nhưng không nhất thiết là tất cả các loại thuốc (1). Những ví dụ bao gồm:
Tuổi ≥ 18 tuổi: Có thể gây tăng nguy cơ với amoxicillin-clavulanate, isoniazid
Béo phì và tiểu đường: Có thể làm cho mức độ nặng và tỷ lệ mắc DILI tăng lên khi dùng một số loại thuốc
Bệnh gan mắc sẵn từ trước: Có thể làm tăng nguy cơ bị DILI ở những người dùng methotrexate hoặc liệu pháp thuốc chống lao
Sử dụng rượu bia, thuốc lá đồng thời: Nguy cơ bị DILI chưa được hiểu rõ
Đa hình di truyền (ngày càng được công nhận): Gen PTPN22, một dạng đa hình phổ biến liên quan đến DILI với nhiều loại thuốc
Các mô hình tổn thương gan
DILI có thể dự đoán được (khi thương tổn thường xảy ra ngay sau khi phơi nhiễm và liên quan đến liều) hoặc không thể dự đoán được (khi thương tổn phát sinh sau một thời gian tiềm ẩn và không liên quan đến liều). DILI có thể đoán trước (thường là ngộ độc acetaminophen) là nguyên nhân phổ biến gây vàng da cấp tính và suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI không thể dự đoán được là nguyên nhân hiếm gặp của bệnh gan nặng. DILI cận lâm sàng có thể được không được báo cáo.
Thuốc có khả năng gây độc gan
Dấu hiệu | Thuốc uống |
|---|---|
Tế bào gan: Tăng ALT | Acarbose Acetaminophen Allopurinol Amiodarone Thuốc trong liệu pháp kháng vi-rút Bupropion Fluoxetine Germander Chiết xuất trà xanh Baclofen Isoniazid Kava Ketoconazole Lisinopril Losartan Methotrexate NSAID Omeprazole Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 Paroxetin Pyrazinamide Rifampin Risperidon Sertraline Statin Tetracyclines Trazodone Trovafloxacin Valproate |
Ứ mật: Phosphatase kiềm và bilirubin toàn phần tăng cao | Amoxicillin/clavulanate Steroid tổng hợp Chlorpromazine Clopidogrel Thuốc tránh thai đường uống Erythromycins Estrogens Irbesartan Mirtazapine Phenothiazines Terbinafine Thuốc chống trầm cảm ba vòng |
Hỗn hợp: Tăng alkaline phosphatase và ALT | Amitriptyline Azathioprine Captopril Carbamazepine Clindamycin Cyproheptadine Enalapril Nitrofurantoin Phenobarbital Phenytoin Sulfonamid Trazodone Trimethoprim/sulfamethoxazole Verapamil |
ALT = alanine aminotransferase; AST= aspartate aminotransferase; NSAID = thuốc chống viêm không steroid. | |
Về mặt sinh học, thường có 3 loại tổn thương gan (xem bảng: Thuốc gây độc gan tiềm ẩn):
Tế bào gan: Tế bào gan: chất độc của tế bào gan thường gây ra biểu hiện như đau bụng và đau bụng vùng trên bên phải, có liên quan đến tăng nồng độ aminotransferase (ALT, AST, hoặc cả hai), có thể xảy ra tăng bilirubin máu ở những trường hợp nặng. Tăng bilirubin máu trong trường hợp này được gọi là vàng da do tế bào gan và cùng với nồng độ ALT và AST tăng cao, theo luật Hy, có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao (2). Nếu tổn thương gan tế bào gan đi kèm với vàng da, chức năng tổng hợp của gan suy giảm, và bệnh não gan thì cơ hội hồi phục tự nhiên thấp và ghép gan cần được xem xét. Loại tổn thương này có thể xảy ra từ các loại thuốc như acetaminophen và isoniazid.
Ứ mật: Chứng ngộ độc gan cấp tính do ứ mật được đặc trưng bởi ngứa và vàng da đi kèm với nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh tăng. Thông thường, loại tổn thương này ít nghiêm trọng hơn các hội chứng tế bào gan nghiêm trọng, nhưng sự phục hồi có thể kéo dài. Các thuốc được biết đến dẫn tới loại thương tích này bao gồm amoxicillin/clavulanate và chlorpromazine. Hiếm khi, độc gan gây ứ đọng dẫn đến bệnh gan mạn tính và hội chứng ống mật biến mất (sự hủy hoại tiến triển của đường mật trong gan).
Hỗn hợp: Trong các hội chứng lâm sàng này, tăng cả aminotransferase và phosphatase alkaline là chiếm ưu thế rõ ràng. Triệu chứng cũng có thể lẫn lộn. Thuốc như phenytoin có thể gây ra loại tổn thương này.
Tài liệu tham khảo sinh bệnh học
1. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology. 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
2. Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014;147(1):109-118.e5. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.050
Chẩn đoán tổn thương gan liên quan đến thuốc
Xác định các mẫu đặc trưng của các bất thường trong phòng xét nghiệm
Loại trừ các nguyên nhân khác
Biểu hiện lâm sàng rất khác nhau, từ các triệu chứng không có hoặc không đặc hiệu (ví dụ, buồn nôn, buồn nôn, chán ăn) đến vàng da, suy giảm chức năng tổng hợp ở gan và bệnh não. Chẩn đoán sớm tổn thương gan do thuốc (DILI) cải thiện tiên lượng.
Điều quan trọng để chẩn đoán DILI là xác định độc tố gan tiềm ẩn, một mẫu các bất thường trong xét nghiệm về gan đặc trưng cho chất đó (dấu hiệu của nó) và khởi phát tổn thương tạm thời phù hợp với hồ sơ điển hình của độc tố gan gây rối loạn. Cải thiện trong xét nghiệm chức năng gan sau khi ngừng tác nhân gây hại là một đặc điểm chẩn đoán quan trọng khác. Có thể đánh giá các tác nhân gây bệnh có thể có bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu LiverTox. Tại Hoa Kỳ, cơ sở dữ liệu internet dễ truy cập này do Viện Y tế Quốc gia tài trợ. Cơ sở dữ liệu bao gồm thông tin về khả năng một chất gây ra DILI, kiểu thương tổn, thời gian dẫn đến thương tổn và thời gian hồi phục không chắc chắn. Cơ sở dữ liệu này cũng bao gồm các liên kết đến các báo cáo ca bệnh về các tác nhân gây bệnh tiềm ẩn.
Do không có xét nghiệm chẩn đoán khẳng định nên cần phải loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan, đặc biệt là do vi rút, đường mật, rượu, tự miễn và chuyển hóa (1). DILI có ý nghĩa trên lâm sàng thường được định nghĩa là ít nhất 1 trong số những tình trạng sau đây (2):
Aspartate aminotransferase (AST) hoặc alanine aminotransferase (ALT) > 5 × giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) hoặc phosphatase kiềm > 2 × ULN trong 2 lần cách nhau ít nhất 24 giờ
Bilirubin toàn phần > 2,5 mg/dL kèm theo tăng transaminase hoặc phosphatase kiềm
Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) > 1,5 với transaminase hoặc phosphatase kiềm tăng cao
Nên tránh sử dụng lại thuốc vì bất kỳ lý do gì. Tại Hoa Kỳ, các trường hợp nghi ngờ mắc DILI phải được báo cáo cho chương trình theo dõi phản ứng bất lợi của thuốc MedWatch của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA), cũng như cho DILIN (Mạng lưới tổn thương gan do thuốc), một tổ chức nghiên cứu do Viện Y tế Quốc gia (NIH) tài trợ, chuyên nâng cao hiểu biết về nguyên nhân và kết quả của DILI. Có thể tìm thông tin về khả năng đủ điều kiện tham gia nghiên cứu tại trang web của DILIN.
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
2. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
Điều trị tổn thương gan liên quan đến thuốc
Sớm thu hồi thuốc
Quản lý nhấn mạnh việc dừng thuốc, nếu được thực hiện sớm, thường dẫn đến việc hồi phục. Trong những trường hợp nặng, chỉ định được tham khảo ý kiến của một chuyên gia, đặc biệt nếu bệnh nhân có vàng da ở gan và suy gan, bởi vì có thể cần được ghép gan. Thuốc giải độc cho tình trạng thương tổn gan do thuốc (DILI) chỉ có cho một số ít độc tố gan; các thuốc giải độc đó bao gồm N-acetylcysteine cho ngộ độc acetaminophen và silymarin hoặc penicillin cho ngộ độc Amanita phalloides. Đôi khi, corticosteroid có thể có tác dụng trong DILI có hội chứng DRESS (phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân) hoặc trong tổn thương giống như tự miễn, như ngộ độc minocycline hoặc ngộ độc thuốc ức chế điểm kiểm soát PD-1/PD-L1.
Phòng ngừa tổn thương gan liên quan đến thuốc
Các nỗ lực để tránh tổn thương gan do thuốc (DILI) bắt đầu trong quá trình phát triển thuốc, mặc dù sự an toàn rõ ràng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng nhỏ không đảm bảo sự an toàn của thuốc sau khi nó được sử dụng rộng rãi. Giám sát sau khi lưu hành sản phẩm, hiện đang ngày càng được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu, có thể thu hút sự chú ý đến các loại thuốc có khả năng gây độc cho gan. Cơ sở dữ liệu LiverTox có thể rất hữu ích.
Thường xuyên theo dõi các enzyme gan đã không được chứng minh là làm giảm tỉ lệ nhiễm độc gan. Sử dụng hệ gen dược lý có thể cho phép điều chỉnh việc sử dụng thuốc và tránh các nhiễm độc tiềm năng ở những bệnh nhân nhạy cảm.
Những điểm chính
Thuốc có nhiều khả năng gây bất thường không triệu chứng về chức năng gan hơn là tổn thương gan rõ ràng hoặc suy giảm chức năng trên lâm sàng.
Các yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan do thuốc (DILI) có thể bao gồm tuổi ≥ 18, béo phì, uống rượu đồng thời và một số dạng đa hình di truyền.
DILI có thể dự đoán được và liên quan đến liều hoặc không thể dự đoán được và không liên quan đến liều.
DILI có thể là tế bào ở gan, ứ mật (thường ít nghiêm trọng hơn so ở tế bào gan), hoặc hỗn hợp.
Để xác nhận chẩn đoán, loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan, đặc biệt là bệnh do virus, mật, rượu, tự miễn dịch và rối loạn chuyển hóa.
Không chỉ định lại bệnh nhân với các thuốc nghi ngờ gây DILI.
