Phù mạch do di truyền và phù mạch do mắc phải do thiếu hụt chất ức chế C1 là do thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của chất ức chế bổ thể 1 (C1), một loại protein tham gia vào quá trình điều hòa các con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển và lectin, cũng như các con đường kinin, đông máu và tiêu sợi huyết. Triệu chứng chính là sưng, thường ở mặt, miệng và đường hô hấp trên, có thể nặng; ngứa và mày đay không xảy ra. Chẩn đoán bằng cách đo nồng độ bổ thể. Thuốc ức chế C1 được sử dụng để điều trị các đợt cấp tính. Phòng ngừa bằng cách giảm androgen, làm tăng nồng độ chất ức chế C1.
(Xem thêm Overview of Allergic and Atopic Disorders, Angioedema, and US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema [2020].)
Sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng chất ức chế C1 không chỉ ảnh hưởng đến hoạt hóa bổ sung mà còn dẫn đến tăng nồng độ bradykinin vì chất ức chế C1 ức chế kallikrein hoạt hóa (cần thiết cho quá trình tạo ra bradykinin) trong con đường hệ thống kinin (1).
Các con đường hoạt hóa bổ thể
Các con đường cổ điển, lectin, và con đường không cổ điển hội tụ thành một con đường chung cuối cùng khi C3 convertase (C3 con) tách C3 thành C3a và C3b. Ab = kháng thể; Ag = kháng nguyên; C1-INH = thuốc ức chế C1; MAC = phức hợp tấn công màng; MASP = Protease serine liên quan đến MBL; MBL = lectin gắn kết mannose. Overbar cho biết kích hoạt. |
Phù mạch di truyền
Phù mạch di truyền có 3 loại:
Loại 1 (80 đến 85%): Đặc trưng bởi thiếu chất ức chế C1
Loại 2 (15 đến 20%): Đặc trưng bởi chức năng rối loạn chất ức chế C1
Loại 3 (hiếm): Đặc trưng bởi chức năng và nồng độ chất ức chế C1 bình thường
Loại 1 và loại 2 liên quan đến các đột biến của gen mã hóa chất ức chế C1. Di truyền ở loại 1 là gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện lâm sàng thường xảy ra trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên; 75% số bệnh nhân mắc bệnh loại 1 có một đợt bệnh trước 15 tuổi (1).
Loại 2 là kết quả của chất ức chế C1 bị rối loạn chức năng. Di truyền là gen trội trên nhiễm sắc thể thường mặc dù đột biến de novo xảy ra ở khoảng 25% số trường hợp (1).
Loại 3 hiếm gặp. Bệnh này đặc trưng bởi chất ức chế C1 bình thường và đôi khi là do đột biến gen dẫn đến các dạng bất thường của yếu tố XII, plasminogen, angiopoietin 1 hoặc kininogen. Loại 3 xảy ra thường xuyên hơn ở nữ giới.
Thiếu chất ức chế C1 do mắc phải
Sự thiếu hụt chất ức chế C1 có thể xảy ra khi
Bổ sung được sử dụng trong các rối loạn tân sinh (ví dụ: u lympho tế bào B, ung thư biểu mô tuyến) hoặc các rối loạn phức hợp miễn dịch.
Kháng thể tự miễn chất ức chế C1 được sản sinh trong bệnh lý gamma đơn dòng.
Hiếm khi, kháng thể tự miễn chất ức chế C1 được sản sinh trong các bệnh tự miễn (ví dụ: bệnh lupus ban đỏ hệ thống [SLE], viêm da cơ).
Biểu hiện lâm sàng thường ở độ tuổi lớn hơn, khi bệnh nhân có rối loạn liên quan.
Yếu tố kích hoạt
Trong tất cả các hình thức phù mạch và di truyền do di truyền, các đợt kịch phát có thể được khởi phát bằng
Chấn thương nhẹ (ví dụ, nha khoa, khuyên lưỡi)
Bệnh do virus
Tiếp xúc lạnh
Mang thai
Thuốc có estrogen và tamoxifen
Ăn các thực phẩm nhất định
Phù mạch có thể trầm trọng hơn do căng thẳng tinh thần.
Tài liệu tham khảo chung
1. Miyata T, Horiuchi T. Biochemistry, molecular genetics, and clinical aspects of hereditary angioedema with and without C1 inhibitor deficiency. Allergol Int 2023;72(3):375-384. doi:10.1016/j.alit.2023.04.004
Các triệu chứng và dấu hiệu của thiếu hụt thuốc ức chế C1 do di truyền và do mắc phải
Triệu chứng và dấu hiệu của chứng phù mạch di truyền và di truyền tương tự như các triệu chứng của phù mạch bradykinin khác, với sự sưng tấy không đối xứng và đau nhẹ thường liên quan đến mặt, môi và/hoặc lưỡi. Sưng cũng có thể xảy ra ở mặt sau của bàn tay hoặc bàn chân hoặc trên bộ phận sinh dục.
Đường tiêu hóa thường có liên quan, có biểu hiện gợi ý tắc nghẽn đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, nôn ói và khó chịu.
Ngứa, mày đay và co thắt phế quản không xảy ra, nhưng có thể có phù thanh quản gây đau đớn (và đôi khi tử vong).
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Joe E, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, biên tập bởi I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Sưng phù sẽ khỏi trong khoảng 1 đến 3 ngày kể từ ngày khởi phát. Trong phù mạch di truyền, các triệu chứng giải quyết như các thành phần bổ thể được tiêu thụ.
Chẩn đoán thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền và do mắc phải
Đo lường mức bổ thể
Nếu phù mạch không kèm theo nổi mề đay và tái phát mà không có nguyên nhân rõ ràng hoặc do chấn thương tại chỗ, bác sĩ lâm sàng nên nghi ngờ tình trạng thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền hoặc do mắc phải.
Đo nồng độ C4, chất ức chế C1 và C1q (một thành phần của C1). Phù mạch di truyền (loại 1 và 2) hoặc thiếu hụt chất ức chế C1 do mắc phải được xác nhận bằng
Nồng độ C4 thấp, ngay cả giữa các đợt
Giảm nồng độ hoặc chức năng chất ức chế C1
Các phát hiện khác bao gồm
Thiếu chất ức chế C1 do di truyền loại 1: Nồng độ protein chất ức chế C1 thấp, chức năng chất ức chế C1 giảm và nồng độ C1q bình thường
Thiếu chất ức chế C1 do di truyền loại 2: Nồng độ protein chất ức chế C1 bình thường hoặc tăng, chức năng chất ức chế C1 giảm và nồng độ C1q bình thường
Thiếu chất ức chế C1 do mắc phải: Mức C1q thấp
Thiếu chất ức chế C1 do di truyền loại 3: Nồng độ chất ức chế C1, chức năng chất ức chế C1 và nồng độ C1q bình thường
Tất cả họ hàng cấp độ một của bệnh nhân được xác nhận mắc bệnh thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền nên được sàng lọc bất kể họ có triệu chứng hay không. Sàng lọc nên bao gồm nồng độ chất ức chế C1 và C4 (1).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Điều trị thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền và do mắc phải
Đối với các cơn cấp tính, thuốc ức chế C1, ecallantide, icatibant
Đối với các cơn cấp tính, những phần sau được coi là điều trị bước đầu:
Thuốc ức chế C1 ở người có nguồn gốc từ huyết tương tinh khiết
Chất ức chế C1 tái tổ hợp thu được từ sữa của thỏ chuyển gen
Chất ức chế C1 thu được từ huyết tương người
Ecallantide (một protein tái tổ hợp hoạt động như một chất ức chế đảo ngược của kallikrein)
Icatibant (một decapeptide tổng hợp hoạt động như một thuốc đối kháng cạnh tranh có thể đảo ngược của thụ thể bradykinin loại 2)
Chất ức chế C1 tái tổ hợp có hoạt tính ức chế protease tương tự nhưng thời gian bán hủy ngắn hơn chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương (1).
Nếu không có loại thuốc nào trong số này, có thể sử dụng huyết tương đông lạnh tươi hoặc, ở Liên minh Châu Âu, dùng axit tranexamic.
Nếu đường hô hấp bị ảnh hưởng, đảm bảo đường thở là ưu tiên cao nhất. Epinephrine có thể cung cấp lợi ích tạm thời trong các đợt cấp tính khi đường thở liên quan. Tuy nhiên, lợi ích của epinephrine có thể không đủ hoặc chỉ tạm thời; thì đặt ống nội khí quản có thể là cần thiết. Corticosteroid và thuốc kháng histamine không có hiệu quả.
Thuốc giảm đau, thuốc giảm nôn và truyền thay dịch có thể được sử dụng để làm giảm các triệu chứng.
Việc điều trị bệnh nhân bị thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền tập trung vào 4 nguyên tắc cốt lõi (2):
Có liệu pháp điều trị giai đoạn cấp tính theo yêu cầu hiệu quả cho tất cả bệnh nhân
Điều trị sớm để ngăn chặn sự tiến triển của cơn cấp tính
Điều trị các cơn bất kể vị trí sưng
Kết hợp điều trị dự phòng dài hạn dựa trên việc ra quyết định mang tính cá nhân hóa cao phản ánh mối quan hệ hợp tác giữa bác sĩ và bệnh nhân
Dựa trên các nguyên tắc này, tất cả bệnh nhân được xác nhận mắc bệnh phù mạch do di truyền nên được tiếp cận ít nhất 2 liều thuốc chuẩn theo yêu cầu để điều trị các cơn cấp tính (2).
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Phòng ngừa tình trạng thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền và do mắc phải
Dự phòng lâu dài
Các loại thuốc được sử dụng để dự phòng lâu dài các đợt thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền bao gồm
Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương (người)
Lanarfumab
Berotralstat
Androgen giảm độc lực
Thuốc chống tiêu sợi huyết (ví dụ, axit tranexamic)
Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương có thể được dùng theo đường truyền tĩnh mạch thông thường hoặc tiêm dưới da làm biện pháp dự phòng lâu dài. Bệnh nhân có thể được dạy cách tự dùng thuốc. Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương có thể được sử dụng để phòng ngừa lâu dài phù mạch do di truyền ở Hoa Kỳ, nhưng chất ức chế esterase C1 tái tổ hợp thì không.
Lanadelumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp nhân hóa gắn kết với kallikrein trong huyết tương và ngăn chặn hoạt động của chất này.
Berotralstat là một phân tử nhỏ tổng hợp được phát triển để ức chế kallikrein trong huyết tương.
Androgen yếu (ví dụ: stanozolol, danazol) được sử dụng để kích thích tổng hợp chất ức chế C1 ở gan. Phương pháp điều trị này có thể kém hiệu quả hơn đối với dạng phù mạch do mắc phải.
Thuốc chống tiêu sợi huyết (ví dụ: axit tranexamic) đã được sử dụng làm thuốc điều trị dự phòng dài hạn ở trẻ em và bệnh nhân đang mang thai.
Dự phòng ngắn hạn
Dự phòng ngắn hạn tình trạng thiếu hụt chất ức chế C1 do di truyền được chỉ định trước các thủ thuật có nguy cơ cao (ví dụ: thủ thuật nha khoa hoặc đường thở) nếu không có chất ức chế C1 để điều trị cơn cấp tính. Bệnh nhân thường được dùng androgens (ví dụ, danazol, stanozolol) giảm hoạt 5 ngày trước khi làm thủ thuật cho đến 2 ngày sau đó. Nếu có chất ức chế C1 (chiết xuất từ huyết tương hoặc tái tổ hợp), một số chuyên gia biện hộ rằng cho 1 giờ trước các thủ thuật có nguy cơ cao tốt hơn là dùng androgens giảm hoạt cho dự phòng ngắn hạn. Các sản phẩm huyết tương (ví dụ, 2 đơn vị huyết tương tươi đông lạnh) trước khi làm thủ thuật cũng là một phương án (1).
Tài liệu tham khảo về phòng ngừa
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Những điểm chính
Sự khởi phát thường xảy ra trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên cho phù mạch di truyền hoặc trong thời kỳ trưởng thành sau đó cho phù mạch mắc phải, thường ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi hoặc rối loạn tự miễn.
Chấn thương nhẹ, bệnh do vi rút, tiếp xúc lạnh, mang thai, hoặc ăn phải một số thực phẩm nhất định có thể gây ra các đợt bùng phát; căng thẳng cảm xúc có thể làm trầm trọng thêm bệnh.
Đo nồng độ bổ thể; nồng C4 thấp và chức năng chất ức chế C1 giảm cho thấy phù mạch do di truyền hoặc thiếu hụt chất ức chế C1 do mắc phải.
Đối với các cơn cấp tính, sử dụng chất ức chế C1 của người đã được tinh chế, chất ức chế C1 tái tổ hợp, ecallantide, hoặc icatibant, và để giảm triệu chứng, sử dụng thuốc giảm đau, thuốc chống nôn và dịch; thuốc kháng histamine và corticosteroid không hiệu quả.
Để dự phòng lâu dài, sử dụng truyền thường xuyên chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương, lanadelumab, hoặc berotralstat.
Đối với dự phòng ngắn hạn (ví dụ, trước khi làm thủ thuật nha khoa hoặc đường thở), hãy xem xét chất ức chế C1, nội tiết tố androgen giảm độc lực (ví dụ, stanozolol, danazol), hoặc các sản phẩm huyết tương như huyết tương tươi đông lạnh.
