Tổng quan về cầm máu

Các yếu tố mạch máu làm giảm lượng máu mất do chấn thương do sự co mạch tại chỗ (phản ứng tức thời khi thương tích) và sự nén các mạch máu bị tổn thương bằng sự trào máu vào các mô xung quanh. Tổn thương thành mạch gây ra sự gắn kết và hoạt hóa các tiểu cầu và tạo ra các polyme fibrin từ fibrinogen; tiểu cầu và fibrin kết hợp với nhau tạo thành cục máu đông.

Có nhiều cơ chế, bao gồm ôxít nitơ và prostacyclin của tế bào nội mô sẽ thúc đẩy dòng chảy máu bằng cách ngăn sự kết dính của tiểu cầu và giãn các mạch máu nguyên vẹn. Các chất trung gian này không còn sản sinh khi lớp nội mô mạch máu bị phá vỡ. Trong những tình trạng này, tiểu cầu sẽ bám dính vào nội mạc và ngưng tập. Kết dính ban đầu của tiểu cầu là với các chuỗi dài yếu tố von Willebrand (VWF) trước đây đã được tiết ra và bám vào các tế bào nội mô bị kích thích. VWF liên kết với thụ thể trên màng bề mặt tiểu cầu (glycoprotein Ib/IX). Các tiểu cầu neo vào thành mạch sẽ được hoạt hóa. Trong quá trình kích hoạt, các tiểu cầu giải phóng các chất trung gian kết hợp, bao gồm adenosinediphosphate (ADP)từ hạt lưu trữ.

Các thay đổi sinh hóa khác do kích hoạt bao gồm

• Thủy phân màng phospholipid

• Ức chế adenylate cyclase

• Vận động canxi nội bào

• Phosphoryl hóa các protein nội bào

Axit arachidonic được chuyển thành tromboxan A2; phản ứng này cần có cyclooxygenase của tiểu cầu và bị ức chế không hồi phục bởi aspirin và có thể đảo ngược tác dụng bởi nhiều NSAID (thuốc chống viêm không steroid).

ADP, thromboxane A2, và các chất trung gian khác kích thích sự hoạt hóa và ngưng tập thêm tiểu cầu trên lớp nội mạc bị thương. Các thụ thể tiểu cầu cho ADP bao gồm thụ thể P2Y12, gửi các tín hiệu để ức chế adenylate cyclase, làm giảm chu kỳ adenosine mức độ monophosphate (cAMP), và thúc đẩy hoạt hóa của thụ thể glycoprotein IIb/IIIa (lắp ráp trên màng bề mặt tiểu cầu được hoạt hóa từ glycoprotein IIb và IIIa). Fibrinogen liên kết với các phức hợp glycoprotein IIb/IIIa của các tiểu cầu kế tiếp, kết nối chúng vào khối ngưng tập.

Tiểu cầu có bề mặt cho việc lắp ráp và hoạt hóa các phức hợp đông máu và tạo ra thrombin. Thrombin chuyển fibrinogen thành các monome fibrin, và các monome fibrin trùng hợp thành các polyme fibrin gắn kết các tiểu cầu đã tổng hợp thành các nút cầm máu tiểu cầu-fibrin.

Các yếu tố đông máu tương tác trên bề mặt tế bào tiểu cầu và nội mô để tạo ra thrombin, chất này chuyển fibrinogen thành fibrin. Fibrin bao lấy làm bền vững cục đông.

Trong con đường nội tại, yếu tố XII, kininogen trọng lượng phân tử cao, prekallikrein và yếu tố XI hoạt hóa (yếu tố XIa) tương tác để tạo ra yếu tố IXa từ yếu tố IX. Yếu tố IXa sau đó kết hợp với yếu tố VIIIa và phospholipid tiền đông máu (hiện diện trên bề mặt tiểu cầu đã hoạt hóa, tế bào nội mô và tế bào mô để tạo thành phức hợp hoạt hóa yếu tố X.

Trong con đường bên ngoài,yếu tố VIIa và yếu tố mô (TF) trực tiếp hoạt hóa yếu tố X (và có lẽ cả yếu tố IX – xem hình Các con đường đông máu và bảng Các thành phần của phản ứng đông máu).

Các yếu tố đông máu được sản sinh ở gan ngoại trừ yếu tố VIII được tổng hợp trong các tế bào xoang gan và tế bào nội mô bên ngoài gan. Biểu hiện của yếu tố mô thường bị hạn chế ở các tế bào quanh mạch máu nên việc hoạt hóa con đường bên ngoài chỉ xảy ra trong trường hợp tổn thương thành mạch.

Con đường đông máu

Kích hoạt con đường nội sinh, ngoại sinh và con đường chung dẫn đến sự hình thành các cục máu đông fibrin. Ba bước liên quan đến việc kích hoạt con đường chung:

1. Prothrombinase được tạo ra trên bề mặt của các tiểu cầu, tế bào nội mô và mô đã hoạt hóa. Protrombinase là một phức hợp của enzyme, yếu tố Xa và đồng yếu tố, yếu tố Va, trên bề mặt phospholipid có tác dụng đông máu.

2. Prothrombinase phân cắt prothrombin thành thrombin.

3. Thrombin tạo ra các monome fibrin và polyme từ fibrinogen và hoạt hóa các yếu tố hòa tan V, VIII và XI. Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII, một loại enzyme xúc tác hình thành các gắn kết cộng hóa trị mạnh hơn giữa các monome fibrin liền kề.

Ion canxi cần thiết trong hầu hết các phản ứng tạo ra thrombin và do đó, các chất tạo phức với canxi (ví dụ: citrate, axit ethylenediaminetetraacetic) được sử dụng in vitro làm thuốc chống đông máu. Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (yếu tố II, VII, IX và X) thường liên kết với bề mặt phospholipid thông qua cầu canxi để hoạt động trong quá trình đông máu Phản ứng đông máu không thể xảy ra bình thường khi thiếu vitamin K. Các protein điều hòa đông máu phụ thuộc vitamin K bao gồm protein C và protein S.

Mặc dù các con đường đông máu hữu ích trong việc hiểu cơ chế và đánh giá trong phòng thí nghiệm về các rối loạn đông máu, đông máu in vivo không bao gồm yếu tố XII, prekallikrein, hoặc kininogen trọng lượng phân tử cao. Những người có thiếu yếu tố XII di truyền, kininogen trọng lượng phân tử cao, hoặc prekallikrein sẽ không bị chảy máu bất thường. Người bị giảm yếu tố XI có rối loạn chảy máu nhẹ đến trung bình. In vitro, yếu tố hòa tan XI có thể được hoạt hóa bởi thrombin. Tuy nhiên, không có mối quan hệ nhất quán giữa nồng độ yếu tố XI và khả năng chảy máu. Yếu tố IX hòa tan có thể được hoạt hóa in vitro bởi cả yếu tố XIa và yếu tố VIIa/phức hợp yếu tố mô.

Trong cơ thể, sự khởi đầu của con đường ngoại sinh xảy ra khi tổn thương các mạch máu làm máu chảy ra tiếp xúc với yếu tố tổ chức tren màng các tế bào trong và quanh thành mạch. Tình trạng tiếp xúc với yếu tố mô này tạo ra phức hợp yếu tố VIIa/yếu tố mô hoạt hóa yếu tố X (và có lẽ là cả yếu tố IX). Yếu tố IXa, kết hợp với đồng yếu tố của nó, yếu tố VIIIa, trên bề mặt màng phospholipid cũng tạo ra yếu tố Xa. Cần phải hoạt hóa yếu tố X bằng phức hợp yếu tố IXa/VIIIa để cầm máu bình thường. Yêu cầu về yếu tố VIII và IX này giải thích tại sao bệnh ưa chảy máu loại A (thiếu yếu tố VIII) hoặc loại B (thiếu yếu tố IX) lại dẫn đến chảy máu. Quá trình hoạt hóa yếu tố X bởi phức hợp yếu tố VIIa/yếu tố mô trong con đường đông máu ngoại sinh không tạo ra đủ thrombin (và fibrin) để ngăn ngừa chảy máu ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A hoặc B nặng.

Một số cơ chế ức chế ngăn chặn phản ứng đông máu được kích hoạt từ khuyếch đại không kiểm soát được, có thể gây huyết khối tại chỗ lan tỏa hoặc đông máu nội mạch rải rác. Các cơ chế này bao gồm

• Bất hoạt các yếu tố đông máu

• Tiêu sợi huyết

• Đào thải các yếu tố đông máu hoạt hóa ở

Bất hoạt các yếu tố đông máu

Các thuốc ức chế protease trong huyết tương (antithrobin, thuốc ức chế con đường yếu tố mô, alpha 2-macroglobulin và đồng yếu tố II của heparin) làm bất hoạt các enzyme đông máu. Antithrombin ức chế thrombin, yếu tố Xa, yếu tố XIa và yếu tố IXa.

Hai protein phụ thuộc vitamin K, protein C và protein S tự do, tạo thành một phức hợp có vai trò bất hoạt các yếu tố VIIIa và Va bằng cách ly giải protein. Thrombin, khi gắn kết với một thụ thể trên tế bào nội mô (thromomodulin [CD141]), sẽ kích hoạt protein C. Protein C được hoạt hóa, kết hợp với protein S tự do và thụ thể protein C của tế bào nội mô, phân giải protein và làm bất hoạt các yếu tố VIIIa và yếu tố Va.

Ngoài các chất bất hoạt thông thường, còn có một số loại thuốc chống đông máu có khả năng làm bất hoạt các yếu tố đông máu (xem hình Thuốc chống đông máu và vị trí tác dụng của các thuốc này).

Heparin tăng cường hoạt tính của antithrombin. Heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) tăng cường hoạt động của antithrombin để làm bất hoạt các yếu tố IIa (thrombin) và Xa. LMWH bao gồm enoxaparin, dalteparin, và tinzaparin.

Warfarin là chất đối kháng vitamin K. Nó ức chế sự phục hồi vitamin K dạng hoạt hóa và do đó ức chế sự hình thành các dạng chức năng của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, II, VII, IX và X.(cũng như protein C và S).

Fondaparinux, một phân tử tổng hợp nhỏ chứa phần pentasacarit thiết yếu của cấu trúc heparin, tăng cường sự bất hoạt antitrombin của yếu tố Xa nhưng không phải là yếu tố IIa (thrombin).

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tiêm bao gồm argatroban và bivalirudin.

Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp bao gồm thuốc ức chế thrombin (dabigatran) và thuốc ức chế yếu tố Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban). Việc sử dụng các loại thuốc này, bao gồm nguy cơ, lợi ích và các tác nhân ngược tác dụng, sẽ được thảo luận trong các phần của Cẩm nang về rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc mạch phổi (PE).

Thuốc chống đông máu và vị trí tác dụng của các thuốc này

LMWH = heparin trọng lượng phân tử thấp; TF = yếu tố mô; UFH = heparin không phân đoạn.

Tiêu sợi huyết

Sự lắng đọng và ly giải Fibrin được cân bằng để duy trì tạm thời, và sau đó loại bỏ nút càm máu trong quá trình sửa chữa vách thành mạch bị thương. Hệ thống tiêu sợi huyết hòa tan fibrin nhờ plasmin, một enzym ly giải protein. Plasminogen do các tế bào nội mạc sản xuất ra sẽ hoạt hóa tiêu sợi huyết. Các chất hoạt hóa plasminogen và plasminogen (từ huyết tương) gắn kết với fibrin, và các chất kích hoạt plasminogen tách plasminogen thành plasmin (xem hình Con đường tiêu sợi huyết). Sau đó, plasmin phân giải fibrin thành các sản phẩm phân giải fibrin hòa tan được cuốn đi trong tuần hoàn và được gan chuyển hóa.

Con đường tiêu sợi huyết

Sự lắng đọng fibrin và tiêu fibrin sẽ được cân bằng trong quá trình sửa chữa thành mạch máu bị tổn thương. Các tế bào nội mô mạch máu bị tổn thương giải phóng các chất hoạt hóa plasminogen (chất hoạt hóa plasminogen mô, urokinase), hoạt hóa tiêu sợi huyết. Các chất hoạt hóa plasminogen tách plasminogen thành plasmin, chất này có vai trò làm tan cục máu đông. Quá trình tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi các chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI, ví dụ: PAI-1) và các chất ức chế plasmin (ví dụ: alpha 2-antiplasmin).

Có một số yếu tố hoạt hóa plasminogen:

• Chất hoạt hóa plasminogen mô (tPA), từ các tế bào nội mô, là chất hoạt hóa kém plasminogen khi ở dạng tự do trong dung dịch nhưng là chất kích hoạt hiệu quả khi liên kết với fibrin gần với plasminogen.

• Urokinase tồn tại ở dạng chuỗi đơn và chuỗi kép với các tính chất chức năng khác nhau. Urokinase chuỗi đơn không thể hoạt hóa plasminogen tự do, nhưng giống như tPA, có thể dễ dàng hoạt hóa plasminogen gắn kết với fibrin. Nồng độ vết của plasmin sẽ phân cắt urokinase chuỗi đơn thành chuỗi kép, hoạt hóa plasminogen trong dung dịch, cũng như plasminogen gắn kết với fibrin. Tế bào biểu mô ở các đoạn ống bài tiết (ví dụ: ống thận, ống dẫn sữa) giải phóng urokinase, chất hoạt hóa sinh lý sự tiêu sợi huyết trong các ống này.

• Streptokinase, một sản phẩm vi khuẩn thường không được tìm thấy trong cơ thể, là một chất hoạt hóa mạnh plasminogen khác.

Streptokinase, urokinase, và tPA tái tổ hợp (alteplase) được sử dụng trong điều trị để làm tiêu sợ huyết ở bệnh nhân huyết khối cấp tính.