Острые порфирии

Симптоматика обострения неспецифична и может быть схожа с таковыми многих других заболеваний. Запор, утомляемость, изменения психического состояния (часто описываются как «затуманивание») и бессонница обычно предшествуют острому приступу. Наиболее распространенные симптомы приступа

• Генерализованная боль в животе

• Рвота

Боль в животе бывает мучительной и не соответствует напряжению мышц брюшной стенки или другим данным физикального обследования. Абдоминальные проявления могут возникать в связи с раздражением висцеральных нервов. Обычно воспаление отсутствует, живот остается мягким; признаки раздражения брюшины отсутствуют.

У небольшого количества пациентов с острыми печеночными порфириями также развивается острый панкреатит, для которого не найдены альтернативные потенциальные причины его появления, такие как желчные камни, чрезмерное употребление алкоголя и тяжелая гипертриглицеридемия.

Температура и число лейкоцитов обычно нормальны или лишь слегка повышены. Паралитическая кишечная непроходимость может сопровождаться вздутием живота. Во время приступа моча часто имеет красный или красновато-коричневый цвет, а проба на порфобилиноген однозначно положительна.

Поражаться могут все отделы периферической нервной системы и центральной нервной системы. Для тяжелых и длительных приступов характерна моторная нейропатия. Вначале обычно поражаются мотонейроны конечностей (приводя к слабости рук и ног), но в процесс могут вовлекаться любые мотонейроны и черепные нервы; возможно развитие тетраплегии. Бульбарные поражения приводят к дыхательной недостаточности.

Поражение центральной нервной системы может стать причиной судорог или психических нарушений (например, апатия, делирий, депрессия, состояние возбуждения, манифестный психоз, галлюцинации). Судороги, психотическое поведение и галлюцинации могут быть обусловлены или усиливаться под влиянием гипонатриемии или гипомагниемии. Гипонатриемия может развиться во время приступа из-за чрезмерного выделения вазопрессина (антидиуретический гормон [АДГ]) и/или внутривенного введения гипотонических растворов (5% или 10% глюкоза в воде) - стандартной терапии приступов. Причины гипомагниемии мало изучены. У некоторых пациентов развиваются признаки синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES), характеризующегося головной болью, изменением психического статуса, судорогами и потерей зрения, предположительно из-за отека в области задних затылочных и теменных долей (1).

Избыток катехоламинов обычно вызывает беспокойство и тахикардию. В редких случаях катехоламиновые аритмии являются причиной внезапной смерти. Лабильная гипертензия с транзиторными подъемами артериального давления может вызывать изменения сосудов, которые, если их не лечить, прогрессируют до хронической гипертензии. В основе хронического заболевания почек при острой порфирии лежат многие факторы; главным среди них является, вероятно, гипертензия (потенциально переходящая в хроническую гипертензию). Тем не менее у пациентов с острой перемежающейся порфирией, у которых развилась хроническая болезнь почек, были обнаружены генетические факторы, особенно генетические вариации пептидного переносчика 2 (PEPT2), который кодирует пептиды и переносчики аминокислот, способные влиять на реабсорбцию АЛК в проксимальных канальцах. В частности, было обнаружено, что носители варианта с более высокой аффинностью (PEPT2*1*1) имеют более тяжелую почечную дисфункцию, чем носители вариантов с более низкой аффинностью (2).

У некоторых больных симптомы сохраняются более длительное время, но выражены слабее (например, запоры, утомляемость, головные боли, боли в пояснице или бедрах, парестезии, тахикардия, одышка, бессонница, депрессия, тревожность или другие нарушения настроения, судороги). Хронические симптомы между приступами, вероятно, возникают у многих пациентов, особенно у тех, кто пережил более одного острого приступа, наиболее частым симптомом является боль (3). Многие пациенты имели ежедневные проявления болезни.

Даже в отсутствие нейровисцеральных симптомов кожа становится легко ранимой и на открытых местах тела появляются буллезные высыпания. Больные часто не знают, что им нельзя находиться на солнце. Кожные проявления идентичны наблюдаемым при поздней кожной порфирии; поражения обычно возникают на дорсальных поверхностях рук и предплечий, на лице, ушах, шее.

Нарушения моторики во время острых приступов могут стать причиной постоянной мышечной слабости и атрофии мышц, выявляемых между приступами. Во второй половине жизни у больных с острой интермиттирующей порфирией и, возможно, со смашанной порфирией и врожденной копропорфирией, особенно после перенесенных приступов, возрастает частота развития цирроза, печеночно-клеточного рака, системной артериальной гипертонии, почечной недостаточности (4).

1. 1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2. Tchernitchko D, Tavernier Q, Lamoril J, et al: A Variant of Peptide Transporter 2 Predicts the Severity of Porphyria-Associated Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 28(6):1924–1932, 2017. doi:10.1681/ASN.2016080918

3. 3. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3

4. 4. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460

Диагноз часто бывает ошибочным, так как острый приступ путают с другими причинами острого живота (что иногда приводит к ненужному оперативному вмешательству) или с первичным неврологическим или психическим расстройством. Приступ порфирии следует подозревать у больных, у которых ранее выявлено носительство дефектного гена, или у тех, у кого имеются указания на порфирию в семейном анамнезе. Однако даже в известных случаях носительства дефектного гена необходимо оценить возможность других причин острого приступа.

Основным признаком является красный или красно-коричневый цвет мочи, которого не было до начала приступа и который часто присутствует при полноценном приступе. Образец мочи следует исследовать и отправить для определения ПБГ и креатинина у пациентов с болью в животе неясной причины, особенно при наличии упорного запора, рвоты, тахикардии, мышечной слабости, бульбарных расстройств или психических проявлений.

При подозрении на порфирию содержание ПБГ в моче определяют быстрыми качественными или полуколичественными методами. Положительные результаты анализа или убедительная клиническая картина требуют количественного определения АЛК и ПБГ в моче, измерения уровня креатинина (лучше в тех же пробах мочи, что были исследованы ранее). Содержание ПБГ и АЛК, нормализованное к концентрации креатинина в моче, > 10 мг/г креатинина, указывает на острый приступ порфирии, если только пациент не является носителем дефектного гена, у которого столь же высокая экскреция предшественников порфирина имела место и в латентной фазе заболевания.

Если соотношение ПБГ/креатинин и АЛК/креатинин в пределах нормы, следует подумать о другом диагнозе. Целесообразно провести измерение общего уровня порфиринов в моче и оценку профилей этих порфиринов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Повышенное содержание АЛК и копропорфирина в моче при нормальном или слегка повышенном уровне ПБГ указывает на отравление свинцом, порфирию, дефицитную по дегидратазе дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК), или наследственную тирозинемию 1 типа. Анализ суточной мочи в таких случаях не требуется. Вместо этого анализируют случайные порции мочи с поправкой на разведение по уровню креатинина.

Необходимо определить содержание электролитов, включая магний. Причиной гипонатриемии может быть сильная рвота или понос после введения гипотонического раствора, а также синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Поскольку терапия при острой порфирии любого типа одинакова, выяснение типа заболевания имеет значение в основном для обнаружения носителей дефектного гена среди родственников больного. Если в семейном анамнезе уже имеются данные о типе порфирии и мутации, диагноз очевиден, но его можно подтвердить результатами генетического анализа.

Активность фермента ДАЛК в эритроцитах легко измерима и может быть полезна при диагностике ДАЛК-дефицитной порфирии, при которой активность ДАЛК значительно снижена (< 10% от нормы). Точно так же, чтобы помочь диагностировать острую перемежающуюся порфирию, может быть измерена активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах, о заболевании свидетельствуют составляющие приблизительно 50% от нормы уровни ПБГ-дезаминазы в эритроцитах. Тем не менее, приблизительно у 5% пациентов с острой интермиттирующей порфирией активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах нормальная (2, 3, 5). Таким образом, во многих центрах генетическое тестирование заменяет проведение оценки активности фермента в эритроцитах.

Если же в семейном анамнезе нет указаний на диагноз, формы острой порфирии различают по накоплению типичных соединений в плазме и их экскреции с мочой и калом. Когда специальные исследования показывают повышенные уровни АЛК и ПБГ, может быть исследован уровень фекальных порфиринов. Для острой перемежающейся порфирии характерен нормальный или лишь слегка повышенный их уровень в кале, тогда как для наследственной копропорфирии и смешанной порфирии – высокий. Часто повышенные фекальные порфирины отсутствуют во время фазы покоя при острой порфирии.

Флуоресценцию при возбуждении плазмы светом из полосы Соре (~410 нм) можно использовать для дифференциации наследственной копропорфирии и смешанной порфирии, пиковые эмиссии которых различаются. В частности, при вариегатной порфирии наблюдается уникальный спектр максимальной эмиссии 626 нм, что является информативным для установления правильного диагноза. Этот простой и полезный тест не доступен во многих крупных референс-лабораториях.

Дети носителя гена аутосомно-доминантной формы острой порфирии (острая интермиттирующая порфирия, врожденная порфирия, смешанная порфирия) имеют 50% риск наследования заболевания. В отличие от этого, дети пациентов с ALAD-дефицитной порфирией (аутосомно-рецессивное наследование) являются облигатными носителями, но развитие клинически проявляющегося заболевания у них очень маловероятно. Поскольку терапевтические рекомендации после раннего установления диагноза снижают риск проявления болезни, детей в пораженных семьях необходимо обследовать до начала полового созревания.

Генетическое тестирование в первую очередь определенно предпочтительнее у нулевого пациента, а затем повторяется при целевом генетическом тестировании у всех родственников первой степени родства. В тех редких случаях, когда генетическое тестирование не выявило патогенную мутацию, может быть измерена соответствующая активность ферментов эритроцитов. Тем не менее для постановки окончательного диагноза генетическое тестирование является предпочтительным из-за перекрывания показателей активности эритроцитарной ПБГ-дезаминазы, как уже было описано, и из-за того, что измерение активности копропорфириноген оксидазы (CPOX) или протопорфириноген оксидазы (PPOX) в лейкоцитах затруднено и более не доступно ни в коммерческих, ни в научно-исследовательских лабораториях.

• Измерение активности ферментов в эритроцитах подвержено колебаниям в зависимости от обработки и транспортировки образцов.

• Наблюдается частичное совпадение активности ПБГ-дезаминазы у людей без порфирии и документально подтвердженной ОИП.

• Около 5% пациентов с ОПП имеют нормальную активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах.

Генный анализ может быть использован для внутриутробной диагностики (с использованием амниоцентеза или биопсии ворсин хориона), но показан редко из-за благоприятного прогноза для большинства носителей генов.

1. 1. Kreimer-Birnbaum M, Bonkowsky HL, Bottomley SS: Experience with the red cell uroporphyrinogen synthase (URO-S) assay in kindreds with acute intermittent porphyria (AIP). Int J Biochem 12(5-6):807–810, 1980. doi:10.1016/0020-711x(80)90167-6

2. 2. Mustajoki P: Red cell uroporphyrinogen I synthetase in acute intermittent porphyria. Ann Clin Res 8 Suppl 17:133–138, 1976.

3. 3. Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, Lilius L, Koistinen J: Frequency of low erythrocyte porphobilinogen deaminase activity in Finland. J Intern Med 231(4):389–395, 1992. doi:10.1111/j.1365-2796.1992.tb00949.x

4. 4. van Loggerenberg W, Sowlati-Hashjin S, Weile J, et al: Systematically testing human HMBS missense variants to reveal mechanism and pathogenic variation. Am J Hum Genet 110(10):1769–1786, 2023. doi:10.1016/j.ajhg.2023.08.012

5. 5. Bottomley SS, Bonkowsky HL, Kreimer-Birnbaum M: The diagnosis of acute intermittent porphyria. Usefulness and limitations of the erythrocyte uroporphyrinogen I synthase assay. Am J Clin Pathol 76(2):133–139, 1981. doi:10.1093/ajcp/76.2.133

У пациентов с тяжелыми рецидивирующими приступами, несмотря на оптимальное хроническое лечение гивосираном, и у тех, кто его не переносит, которые подвержены риску повреждения почек или постоянного неврологического повреждения, трансплантация печени остается вариантом лечения. Успешная пересадка печени приводит к постоянному излечению острых рецидивирующих порфирий. Трансплантацией печени корректируется недостаток активности ПБГ в печени, что приводит к улучшениюбиохимических (нормальный уровень ПБГ и АЛК) и симптоматичных показателей (9). В одном ретроспективном исследовании, в котором приняли участие 38 пациентов [34 женщины] из 12 стран, был описан клинический опыт трансплантации печени при ОИП в Европе; трансплантация проводилась в период между 2002 и 2019 годами (10). Выживаемость через 1 и 5 лет составила 92% и 82% соответственно, что аналогично выживаемости при трансплантации печени при других метаболических нарушениях. Выживаемость была ниже у пациентов с прогрессирующими неврологическими нарушениями в период проведения трансплантации. Ни один из пациентов не перенес приступов ОПП после трансплантации печени, за исключением одного пациента, который получил вспомогательный трансплантат, с сохранением родной печени. Комбинированные трансплантации печени и почек также были успешными (11). Случаи пересадки печени при наследственной копропорфирии не были описаны. Одному ребенку с ALAD-порфирией была проведена трансплантация печени с уменьшением срока госпитализации, но улучшение биохимических маркеров не наступило (12).

Хотя в последнем Практическом руководстве (Practice Guideline) Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) наличие печеночной порфирии не признается явным показанием для трансплантации печени, оно всегда входило в перечень показаний с таким метаболическим состоянием печени в периодических изданиях (13). При отсутствии стандартизированной модели исключения для терминальной стадии заболевания печени (MELD), трансплантация печени при ОИП будет зависеть от подачи петиции в Национальную комиссию по рассмотрению случаев заболеваний печени.

Больным с острыми порфириями нельзя быть донорами печени, даже если их печень выглядит структурно нормальной (т.е., нет цирроза печени), поскольку у реципиентов без предшествующего диагноза порфирии могут развиться острые порфировые синдромы; выявление этого помогло установить, что острые порфирии в действительности являются заболеваниями печени (14). Следует рассмотреть вариант трансплантации почки с или без одновременной пересадки печени при активной стадии болезни и терминальном поражении почек, поскольку диализ значительно увеличивает риск повреждения нервов.

1. 1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria.  Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools.  Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.

2. 2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.

4. 4. Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol 79(5):1150–1158, 2023. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.013

5. 5. Ma CD, Faust D, Bonkovsky HL: Idiosyncratic drug-induced liver injury caused by givosiran in a patient with acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 34:100946, 2022. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100946

6. 6. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631

7. 7. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090

8. 8. Kubisch I, Wohmann N, Wissniowski TT, et al: German Real-World Experience of Patients with Diverse Features of Acute Intermittent Porphyria Treated with Givosiran. J Clin Med 13(22):6779, 2024. doi:10.3390/jcm13226779

9. 9. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345

10. 10. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959

11. 11. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x

12. 12. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.

13. 13. Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown R Jr, Fallon M: Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 59(3):1144–1165, 2014. doi:10.1002/hep.26972

14. 14. Al-Samkari H, Patel AA, Schiano TD, Kuter DJ: Recurrence of Acute Intermittent Porphyria After Liver Transplantation. Ann Intern Med 170(12):904–905, 2019. doi:10.7326/L18-0623

Пациентам, которые испытывают повторяющиеся и предсказуемые приступы (как правило, женщины с приступами, связанными с менструальным циклом), можно ежемесячно давать подкожные инъекции гивосирана в дозе 2,5 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы, пациентам может быть полезна профилактическая терапия гемином (heme therapy), которая проводится незадолго до ожидаемого начала острого приступа или еженедельно в качестве профилактики. Стандартных рекомендаций в этом отношении не существует; следует проконсультироваться со специалистом (3).

Частые предменструальные приступы у некоторых женщин можно предотвратить введением агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с малыми дозами эстрогенов. Иногда с успехом используют низкие дозы пероральных контрацептивов, но их прогестиновый компонент способен обострять симптомы порфирии.

1. 1. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M: AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology 164(3):484–491, 2023. doi:10.1053/j.gastro.2022.11.034

2. 2. Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR, Shedlofsky SI: Reconstitution of hematin for intravenous infusion. Ann Intern Med 144(7):537–538, 2006. doi:10.7326/0003-4819-144-7-200604040-00023

3. 3. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305