Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией мышечных волокон. Дистрофия Беккера имеет позднее начало и вызывает более легкие симптомы. Диагноз предполагают клинически и подтверждают генетическим исследованием или анализом белкового продукта (дистрофина) мутантного гена. Лечение направлено на поддержание функции при помощи физикальной терапии, использования ортопедических скоб и ортопедических аппаратов. Пациентам с дистрофией Дюшенна следует предложить преднизон или дефлазакорт и иногда генетическую терапию.
Мышечные дистрофии являются наследственными прогрессирующими заболеваниями мышечной системы, возникающими из-за дефектов в одном или нескольких генах, необходимых для нормальной структуры мышц и их функционирования. Дистрофические изменения (например, некроз и регенерация мышечных волокон) видны на биоптатах.
Наиболее распространенными мышечными дистрофиями являются дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера. Эти нарушения обусловлены мутациями гена дистрофина (dystrophin) – крупнейшего человеческого гена, известного науке, расположенного в локусе Xp21.2. До 70% случаев дистрофии Дюшенна вызываются одно- или мультиэкзонными делециями, примерно 10% – дупликациями и 20% – точечными мутациями. При дистрофии Беккера приблизительно 70% пациентов имеют делецию, 20% – дупликацию и до 10% – точечные мутации (1).
При дистрофии Дюшенна эти мутации приводят к тяжелому отсутствию (<5%) дистрофина, белка мембраны мышечных клеток. При дистрофии Беккера мутации приводят к образованию аномального дистрофина или его недостаточности.
Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера в совокупности поражают приблизительно 1/5000–1/6000 живорожденных мальчиков (1); подавляющее большинство из них имеют дистрофию Дюшенна. У женщин-носителей может наблюдаться бессимптомное повышение уровня креатинкиназы и, в некоторых случаях, гипертрофия задней части голени.
Общие справочные материалы
1. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Клинические проявления
Дистрофия Дюшенна
Это заболевание поражает около 20 из 100 000 живорожденных мальчиков и проявляется, как правило, в возрасте 2–3 лет (1). Слабость затрагивает проксимальные мышцы, как правило, сперва нижних конечностей. Дети часто ходят на пальцах, имеют походку вразвалку и лордоз. Таким детям сложно бегать, прыгать, подниматься по ступенькам и вставать с пола. Такие дети часто падают и получают переломы рук или ног (примерно у 20% больных) (2). Наблюдается стабильное прогрессирование слабости, и почти у всех детей развиваются сгибательные контрактуры конечностей и сколиоз. Развивается достоверная псевдогипертрофия (замена отдельных увеличенных групп мышц жировой или фиброзной тканью, особенно на лодыжках). Большинству детей к возрасту 12 лет необходима инвалидная коляска и, если их состояние не поддерживается искусственной вентиляцией, к 20 годам большинство из них умирает от респираторных осложнений. Дети, состояние которых поддерживается с помощью вентиляции, могут прожить еще 10–20 лет.
Последствия вовлечения сердечной мышцы включают в себя дилатационную кардиомиопатию, нарушения проводимости и аритмии. Такие осложнения встречаются примерно у трети пациентов к 14 годам и у всех пациентов в возрасте старше 18 лет; однако, поскольку эти пациенты не в состоянии осуществлять физическую активность, поражение сердца, как правило, протекает бессимптомно до поздней стадии заболевания. Около одной трети из них имеет легкое непрогрессирующее слабоумие, которое затрагивает вербальные способности сильнее, чем производительность.
Дистрофия Беккера
По сравнению с дистрофией Дюшенна дистрофия Беккера поражает < 8/100000 живорожденных мальчиков, проявляется, как правило, гораздо позже и протекает легче (3). Способность передвигаться обычно сохраняется по крайней мере до 15 лет, и многие дети остаются подвижными до взрослого возраста. Большинство пострадавших доживает до 30 и 40 лет.
Справочные материалы по симптоматике
1. Kariyawasam D, D'Silva A, Mowat D, et al: Incidence of Duchenne muscular dystrophy in the modern era; an Australian study. Eur J Hum Genet 30(12):1398-1404, 2022. doi: 10.1038/s41431-022-01138-2
2. McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al: Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 44(10):695-698, 2002. doi: 10.1017/s0012162201002778
3. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Диагностика
Анализ ДНК на наличие мутаций
Иногда, мышечная биопсия с иммунным окрашиванием дистрофина
Диагноз подозревают в зависимости от характерных клинических признаков, возраста начала заболевания и семейного анамнеза, предполагающего Х-связанный рецессивный тип наследования. Миопатические изменения видны на электромиографии (потенциалы моторных единиц быстро возрастают, имеют небольшую продолжительность и низкую амплитуду) и, при её выполнении, биопсия мышц показывает некроз и заметное изменение размера мышечных волокон, не отделенных от моторных единиц. Уровни креатинкиназы превышены в 100 раз по сравнению с нормой.
Мутационный анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с использованием мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA) является основным подтверждающим тестом; он может выявить аномалии в гене dystrophin. Если патология не выявляется при мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA), но все еще подозревается дистрофия Дюшенна или Беккера, могут проводить полное секвенирование гена dystrophin для обнаружения небольших генетических изменений, например, точечных мутаций.
Если при генетическом тестировании диагноз не подтверждается, следует провести анализ дистрофина с иммунным окрашиванием биоптатов мышц. Дистрофин у пациентов с дистрофией Дюшенна не обнаруживается. У пациентов с дистрофией Беккера дистрофин, как правило, ненормальный (низкий молекулярный вес) или присутствует в низкой концентрации.
Пациенты с дистрофией Дюшенна должны подвергаться оценке исходного состояния сердечной функции при помощи ЭКГ и ЭхоКГ на момент постановки диагноза или до 6-летнего возраста.
Выявление носительства и пренатальная диагностика возможны с помощью обычных исследований (например, изучения родословной, определения креатинкиназы, пола плода) в сочетании с анализом рекомбинантной ДНК и иммуноокрашиванием дистрофина в мышечной ткани.
Лечение
Поддерживающие меры
Иногда корректирующая хирургия
Иногда при кардиомиопатии используют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокаторы
При дистрофии Дюшенна: преднизон или дефлазакорт, иногда генетическая терапия
Лечение включает в себя мультидисциплинарный подход, который охватывает как нефармакологические, так и фармакологические меры, включая генетическую терапию. Легкие (т.е., субмаксимальные) активные упражнения рекомендуется выполнять как можно дольше во избежание дисфункциональной атрофии или осложнений от гиподинамии. Пассивные упражнения могут продлить период способности к передвижению. Ортопедические вмешательства должны быть направлены на поддержание функции и предотвращение контрактур. Ортез голеностопного сустава, одетый на время сна, может помочь предотвратить сгибательные контрактуры. Ортопедические аппараты на ногах могут временно помочь сохранить способность стоять и передвигаться. Иногда необходима корректирующая хирургия, в частности при сколиозе. Следует избегать ожирения; потребности в калориях, как правило, будут ниже, чем обычно, из-за снижения физической активности.
Дыхательную недостаточность можно лечить с помощью неинвазивной респираторной поддержки (например, через назальную маску) и иногда с помощью искусственной вентиляции легких. Все большее распространение получает элективная трахеотомия, что позволяет детям с дистрофией Дюшенна доживать до 30 лет и дольше.
Детям с дилатационной кардиомиопатией ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокаторы могут помочь предотвратить или замедлить прогрессирование патологии (1).
Экспериментальные методы лечения при дистрофии Дюшенна и дистрофии Беккера включают генную терапию, креатин, инактивацию миостатина, миогенные клетки-предшественники и антиоксидант идебенон (2).
Показано проведение генетического консультирования.
Кортикостероиды при дистрофии Дюшенна
При дистрофии Дюшенна кортикостероиды (преднизон или дефлазакорт) ежедневно являются основой терапии для пациентов > 4 лет, у которых больше не формируются двигательные навыки или наблюдается снижение двигательной активности (3). Кортикостероиды начинают работать через 10 дней после начала терапии; пик эффективности приходится на 3-й месяц и сохраняется в течение 6 месяцев. Длительное применение улучшает силу, отодвигает возраст, при котором возникает потеря способности передвигаться, на 1,4-2,5 года, улучшает временные функциональные тесты (измерение быстроты выполнения функциональной задачи ребенком, например, ходьбы или вставания с пола), улучшает легочную функцию, уменьшает ортопедические осложнения (например, необходимость хирургического лечения сколиоза), стабилизирует сердечную функцию (например, задерживает начало кардиомиопатии до 18 лет) и увеличивает выживаемость от 5 до15 лет. (3). Назначение преднизона через день неэффективно. Увеличение веса и кушингоидное лицо являются самыми распространенными побочными эффектами во временном интервале от 6 до 18 месяцев после начала приема. Риск компрессионного перелома позвоночника и переломов длинных костей также увеличивается.
Дефлазакорт может быть связан с большим риском развития катаракты, чем преднизон.
Использование преднизона или дефлазакорта при дистрофии Беккера еще как следует не изучено.
Генетическая терапия при дистрофии Дюшенна
Генетическая терапия, которая повышает уровень дистрофина, доступна в некоторых странах, но она является дорогостоящей и ее польза сомнительна (4). Использование таких методов лечения требует тщательного рассмотрения и совместного принятия решений.
При экзон-пропускающей терапии (внутривенно этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен и казимерсен) используются антисмысловые олигонуклеотиды, которые действуют как молекулярные заплатки к аномальному гену дистрофина, в котором отсутствует один или более экзонов (отсутствующие экзоны препятствуют сборке полного белка, вызывая тем самым тяжелые симптомы). Препараты маскируют экзон таким образом, что он будет пропущен и проигнорирован во время продукции белка, что позволяет продуцировать белок дистрофин, который, хотя и не является нормальным, но способен выполнять свои функции и теоретически может уменьшить симптомы, так что функции становятся более похожи на таковые у мальчиков с менее тяжелым течением мышечной дистрофии Беккера.
Этеплирсен пропускает экзон 51. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что прием этеплирсена приводит к повышению уровня дистрофина в мышцах и повышению эффективности ходьбы при проведении тестов на время у 13% пациентов с дистрофией Дюшенна, имеющие dystrophin генную мутацию, которая может пропускать экзон 51. Одобрение препарата подверглось критике, потому что оно было основано на небольшом исследовании, которое основывалось на суррогатном исходе (дистрофин при мышечной биопсии) (5), а клиническая польза осталась недоказанной.
Голодирсен и вилтоларсен пропускают экзон 53. Их можно использовать у 8% пациентов с дистрофией Дюшенна, имеющих мутацию гена дистрофина, которую можно корректировать путем пропуска экзона 53. Клиническая польза остается недоказанной.
Касимерсен пропускает экзон 45. Он может быть использован у 8% пациентов с дистрофией Дюшенна с подтвержденной мутацией, допускающей пропуск экзона 45. Он увеличивает выработку дистрофина, но клиническая польза от него не доказана.
Препараты для распознавания стоп-кодонов (например, пероральный аталурен [PTC124]) обходят преждевременные стоп-кодоны, что позволяет выработку функциональных белков. Стоп-кодоны – это нонсенс-мутации, которые слишком рано останавливают выработку функционирующего белка, в результате чего образуется усеченный нефункциональный белок.
Аталурен способствует рибосомному считыванию преждевременных, но не нормальных терминирующих кодонов и направлен на выработку функционального белка дистрофина. Это вариант подходит для пациентов с дистрофией Дюшенна в возрасте 2 лет и старше, находящихся на амбулаторном лечении, чье заболевание вызвано нонсенс-мутациями. Аталурен доступен в странах Европейского Союза и Великобритании. Клиническая польза не доказана (6).
При переносе генов посредством вирусных векторов (например, деландистроген моксепарвовец) для доставки корректирующего генетического материала в пораженные мышцы используются вирусные векторы.
Несмотря на отсутствие доказанной клинической пользы, деландистроген моксепарвовец является единственным препаратом, одобренным для терапии переноса генов посредством вирусных векторов, с помощью которой трансгенный микродистрофин может быть доставлен к скелетным мышцам и сердечной мышце с использованием аденоассоциированного вирусного капсида (AAVrh74). Никакого функционального улучшения в исследовании не наблюдалось (7), но при анализе подгрупп некоторое улучшение функционального состояния было замечено в возрастной группе 4–5 лет (8). Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, лихорадку, печеночную дисфункцию и тромбоцитопению, а также угрожающие жизни иммунные воспалительные реакции. Чтобы определить место этого агента в терапевтическом арсенале при дистрофии Дюшенна, необходимы дальнейшие исследования.
Справочные материалы по лечению
1. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 17(4):347-361, 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30025-5
2. Ren S, Yao C, Liu Y, et al: Antioxidants for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Neurol 85(5):377-388, 2022. doi: 10.1159/000525045
3. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337
4. Bendicksen L, Zuckerman DM, Avorn J, et al: The Regulatory Repercussions of Approving Muscular Dystrophy Medications on the Basis of Limited Evidence. Ann Intern Med 176(9):1251-1256, 2023. doi: 10.7326/M23-1073
5. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al: Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79(2):257-271, 2016. doi: 10.1002/ana.24555
6. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2
7. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, et al: Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol 11:1167762, 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762
8. Elevidys. Prescribing information. Sarepta Therapeutics, Inc; 2023. По состоянию на 9 января 2024 г.
Основные положения
Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются рецессивными расстройствами, связанными с Х-хромосомой, которые вызывают снижение концентрации дистрофина – белка в мембранах мышечных клеток.
Пациенты имеют значительную, прогрессирующую слабость, что вызывает тяжелую форму физической несостоятельности, в том числе трудности при ходьбе, частые падения, дилатационную кардиомиопатию и раннюю смерть вследствие дыхательной недостаточности.
Пациентам полезно делать активные и пассивные упражнения наряду с применением ортопедических аппаратов для ног и ортезов голеностопного сустава.
У больных с дистрофией Дюшенна ежедневный прием преднизона или дефлазакора повышает мышечную силу и массу, улучшает функцию внешнего дыхания и помогает отстрочить развитие кардиомиопатии, однако часто провоцирует побочные эффекты.
Пациентам, страдающим дистрофией Дюшенна с определенными мутациями, можно также назначить этеплирсен, голодирсен, вилтоларсен, казимерсен и аталурен, несмотря на ограниченные данные об их клинической пользе.
Применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокатора может помочь предотвратить или замедлить развитие кардиомиопатии.
Вспомогательная вентиляция легких (неинвазивная, а позже и инвазивная) может способствовать продлению жизни.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Muscular Dystrophy Association: Информация об исследованиях, лечении, технологиях и поддержке для пациентов, живущих с Duchenne muscular dystrophy и Becker muscular dystrophy
National Organization for Rare Disorders: Подробная информация относительно Duchenne muscular dystrophy и Becker muscular dystrophy, в том числе стандартное и экспериментальное лечение и ссылки на смежные темы
Muscular Dystrophy News Today: новостной и информационный веб-сайт о мышечной дистрофии
