Пренатальное генетическое консультирование

При всех беременностях существует некоторый риск генетических нарушений. Среди живых новорожденных их частота составляет (1)

• 0,5% численных или структурных хромосомных нарушений

• 1% нарушений единственного гена (менделевских нарушений)

• 1% нарушений нескольких генов (полигенных нарушений)

Среди самопроизвольных абортов или мертворождений частота аномалий выше.

Большинство пороков развития с вовлечением одной системы органов (т.е., дефекты нервной трубки, большинство врожденных пороков сердца) являются полигенными или многофакторными (например, могут оказывать влияние факторы окружающей среды).

Риск развития плода с хромосомными нарушениями увеличивается у большинства пар, у которых при предыдущих беременностях был плод или младенец с хромосомными нарушениями (диагностированными или недиагностированными), за исключением нескольких определенных типов (например, 45,X; триплоидия; хромосомные перестройки de novo). Супружеские пары с предыдущим ребенком с синдромом Дауна могут подвергаться повышенному риску рецидива, в зависимости от типа хромосомной аномалии. При вызванной нерасхождением хромосом трисомии 21, которая является наиболее распространенной формой, если партнерша < 35 лет, риск рождения другого плода с трисомией 21 в 3,5 раза выше, а для возраста ≥ 35 лет – в 1,7 раз (2).

Хромосомные нарушения чаще всего наблюдаются в следующих случаях:

• Беременность, которая самопроизвольно прерывается в первом триместре (от 50 до 80%) (3)

• Плоды с серьезными пороками развития (30%) (4)

• Мертворождение (8–16%) (5, 6)

Небольшой процент родителей может иметь хромосомные нарушения, которые увеличивают риск хромосомных аномалий у плода. Родительские хромосомные нарушения без симптомов (например, сбалансированные аномалии), такие как определенные транслокации и инверсии (без дизрупции гена и без потери или добавления генетического материала), могут не вызывать подозрений. Сбалансированную хромосомную перестройку у партнёров подозревают в тех случаях, когда в анамнезе есть привычные выкидыши, бесплодие или рождение ребенка с врожденными пороками развития.

Вероятность хромосомных расстройств плода увеличивается с увеличением возраста матери, так как увеличивается процент нерасхождения (неспособность хромосом нормально отделяться) при мейозе. (См. таблицу Возраст матери и риск рождения ребенка с хромосомной аномалией). Риск распространенных анеуплоидий в зависимости от возраста матери (7)

• < 35 лет: трисомия 21 (1/591), трисомия 18 (1/2862) и трисомия 13 (1/4651)

• ≥ 35 лет: трисомия 21 (1/100), трисомия 18 (1/454) и трисомия 13 (1/1438)

Большинство хромосомных нарушений, связанных с увеличением возраста матери, включают наличие лишней хромосомы (трисомию), в частности, трисомию 21 хромосомы (синдром Дауна). Возраст родителей > 35-50 лет увеличивает риск некоторых спонтанных доминантных патогенных вариантов генов (прежнее название мутаций) у ребенка, таких как ахондроплазия (8).

Некоторые хромосомные заболевания являются субмикроскопичесими, и поэтому не определяются традиционным кариотипированием. Субмикроскопические хромосомные аномалии, иногда называемые вариацией числа копий, возникают независимо от механизмов нерасхождения, связанных с возрастом. Точная частота этих аномалий не ясна, но частота выше у плода со структурными аномалиями. Многоцентровое исследование продемонстрировало 1% случаев клинически значимых вариантов количества копий у плодов с нормальными кариотипами независимо от показаний для тестирования и 6% случаев у плодов со структурными аномалиями (9).

Аутосомные доминантные нарушения подозревают в случаях, когда они наблюдаются в семейном анамнезе более чем в одном поколении; они поражают в равной степени мужчин и женщин. Если у одного из родителей есть аутосомные доминантные нарушения, риск передачи их ребенку равен 50%.

Для развития аутосомно-рецессивных нарушений потомство должно получить патогенный вариант гена, связанный с данным нарушением, от обоих родителей. Родители могут быть гетерозиготными (носителями) и, если это так, быть здоровыми, но иметь аномальный ген (фенотипически нормальный). В среднем, если оба родителя являются носителями, риск того, что потомство (мужское или женское) окажется гомозиготным по патогенному варианту гена и, таким образом, пострадает, составляет 25%, 50%, вероятно, будут гетерозиготными, а 25% не болеют и не являются носителями (генотипически нормальными). Если только один из родителей является носителем, то потомство имеет 50%-ный риск быть гетерозиготным и 50%-ный шанс быть генотипически нормальным. Аутосомно-рецессивный характер нарушений можно заподозрить в тех случаях, когда имеются нарушения у братьев и сестер, а у других родственников их нет. Если родители являются кровными родственниками, вероятность, что они оба являются носителями одной аутосомно-рецессивной черты, выше.

Поскольку женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины только одну, то рецессивные Х-сцепленные нарушения выражены у всех мужчин-носителей данного патогенного варианта гена. Такие нарушения обычно передаются через фенотипически здоровых гетерозиготных женщин (носительниц). Таким образом, для каждого сына женщины-носительницы риск развития нарушений составляет 50% и для каждой дочери риск носительства составляет 50%. Больные мужчины не передают ген заболевания сыновьям, но передают всем дочерям, которые таким образом становятся носителями. Здоровые мужчины ген заболевания не передают.