Репродуктивная эндокринология у мужчин

У половозрелых мужчин гипоталамус вырабатывает гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнВГ), который секретируется в системный кровоток пульсовыми волнами каждые 60–120 минут. Орган-мишень, передняя доля гипофиза, реагирует на каждую волну секреции ГнВГ выработкой лютеинизирующего гормона (ЛГ) и, в меньшей степени, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Если выброса ГнВГ не происходит с надлежащей амплитудой, частотой и колебаниями в течение суток, такая ситуация может привести к развитию гипогонадизма (идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм). Непрерывная (в отличие от пульсирующей) стимуляция агонистами ГнВГ (например, препаратами для лечения прогрессирующего рака предстательной железы) на самом деле подавляет высвобождение гипофизом ЛГ и ФСГ, что также приводит к гипогонадотропному гипогонадизму.

Клетки Лейдига в яичках отвечают на действие ЛГ выработкой тестостерона в количестве 5–10 мг ежедневно. Уровень тестостерона является наиболее высоким рано утром и наиболее низким в вечерние часы; тем не менее, у пожилых мужчин эти суточные колебания могут быть не выраженными.

Тестостерон синтезируется из холестерина через несколько промежуточных метаболитов, включающих дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион. Большая часть тестостерона в системном кровотоке связана с транспортными белками, около 40% имеет сильную связь с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и 58% – слабую связь с альбумином. Остальные 2% циркулирующего тестостерона существуют в виде свободного тестостерона. Как свободный тестостерон, так и тестостерон, слабо связанный с альбумином, вместе называются биодоступным тестостероном, поскольку эти формы могут использоваться организмом. Этот биологически активный компонент общего тестостерона отвечает за мужские характеристики, либидо, плотность костей и мышечную массу.

В тканях-мишенях около 4–8% тестостерона превращаются в более активный метаболит, дигидротесторон (ДГТ) с участием фермента 5-альфа-редуктазы. ДГТ обладает важным трофическим эффектом в цикле жизнедеятельности клеток простаты и опосредуется андрогенное облысение. У взрослых людей сперматогенез требует наличия достаточного уровня интратекстикулярного тестостерона, но роль ДГТ в сперматогенезе остается неясной.

Тестостерон и ДГТ имеют метаболические и другие эффекты, включая:

• Стимуляцию белкового анаболизма (увеличение мышечной массы и плотности костной ткани)

• Стимуляцию продукции почками эритропоэтина (увеличение пула эритроцитов в крови)

• Стимуляцию стволовых клеток костного мозга (модуляция иммунной системы)

• Кожные эффекты (например, е продукция кожного сала, рост волос)

• Воздействие на нервную систему (например, влияние на когнитивные функции, повышение либидо и, возможно, усиление агрессии).

Тестостерон также подвергается превращению в эстрадиол посредством фермента ароматазы; эстрадиол опосредует большую долю действия тестостерона на такие органы, как кости и головной мозг. У мужчин ароматаза наиболее активна в жировой ткани; поэтому у пациентов с ожирением, вероятно, будут более высокие уровни эстрадиола.

Тестостерон, ДГТ и эстрадиол обеспечивают работу механизма отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарной оси. У мужчин эстрадиол является главным ингибитором выработки ЛГ, в то время как и эстрадиол и ингибин В (пептид, вырабатываемый клетками Сертоли яичек) подавляют продукцию ФСГ. При одновременном присутствии тестостерона ФСГ стимулирует клетки Сертоли и индуцирует сперматогенез. В процессе сперматогенеза каждая клетка герминогенного эпителия (сперматогония), расположенная рядом с клетками Сертоли, подвергается дифференцировке в 16 первичных сперматоцитов, каждый из которых дает начало 4 сперматидам. Каждая сперматида созревает в сперматозоид. Сперматогенез занимает 72–74 дня и приводит к образованию 100 миллионов новых сперматозоидов каждый день. После созревания сперматозоиды выходят в сеть яичка, из которой они затем мигрируют в придаток и далее в семявыносящий проток. Миграция требует еще 14 дней. Во время эякуляции сперматозоиды смешиваются с секретом семенных пузырьков, предстательной железы и бульбоуретральных желез.

Наличие Y-хромосомы у эмбрионов запускает развитие и рост яичек, которые начинают вырабатывать тестостерон и антимюллеровский гормон приблизительно к 7 недели гестации. Тестостерон оказывает вирилизирующий эффект на вольфовы протоки (которые дифференцируются в придаток яичка, семявыносящий проток и семенные пузырьки). Дигидротестостерон способствует развитию мужских наружных половых органов. Уровень тестостерона достигает пика во 2-м триместре беременности и падает практически до нуля к рождению. Продукция тестостерона возрастает на короткое время в течение первых 6 месяцев жизни, после чего уровни тестостерона остаются низкими до полового созревания. Мюллеров ингибирующий фактор вызывает регрессию женских половых органов у плода.

Уровни лютеинистирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) повышены при рождении, однако снижаются до низких значений в течение нескольких месяцев и остаются неопределяемыми в течение препубертатного периода. За счет реализации неизвестного механизма, уровни надпочечниковых андрогенов дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата в крови начинают повышаться за несколько лет до начала пубертата. Их превращение в тестостерон в небольших количествах инициируется ростом волос на любке и в подмышечных впадинах (адренархе). Адренархе может начинаться довольно рано – в возрасте 9 или 10 лет.

Физиологические механизмы начала пубертата остаются низвестными, хотя в раннем периоде полового созревания гипоталамус становится менее чувствительным к подавляющему действию половых гормонов. Эта десенсибилизация увеличивает секрецию ЛГ и ФСГ, что соответствует пульсирующему гонадотропин-высвобождающему гормону (ГнВГ) и стимулирует продукцию тестостерона и спермы. У мальчиков повышение уровня тестостерона приводит к пубертатным изменениям, первым из которых является рост яичек и мошонки. Затем увеличиваются длина полового члена, мышечная масса и минеральная плотность костной ткани; понижается голос; волосы в лобковой области и подмышечных впадинах становятся более густыми и толстыми (см. рисунок Пубертат – когда развиваются мужские вторичные половые признаки). (Более подробную информацию см. в разделе Физический рост и половое созревание подростков).

Период полового созревания — когда развиваются мужские половые признаки

Показатели отражают нормальный диапазон значений. Отсутствуют информация о средних показателях изменения внешности.

Как гипоталамическая секреция (ГнВГ), так и ответная реакция клеток Лейдига на фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) уменьшаются с возрастом. У пожилых мужчин также отмечается уменьшение числа клеток Лейдига. Начиная примерно с 30 лет общий уровень тестостерона в сыворотке крови у мужчин снижается на 1–2% ежегодно (1). У мужчин в возрасте 70–80 лет наблюдается тенденция к достижению сывороточного уровня тестостерона, который составляет от половины до двух третей уровней гормона у мужчин в возрасте 20+ лет. Кроме того, с возрастом увеличиваются уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к еще большему снижению уровней биодоступного тестостерона. Уровни ФСГ и ЛГ остаются нормальными или повышенными. Эти связанные с возрастом изменения называют андропаузой, хотя при этом не отмечается резкого изменения уровней гормонов (и соответствующих симптомов) как при менопаузе. Снижение уровня тестостерона может способствовать появлению симптомокомлекса, получившего название возрастного андрогенного дефицита у мужчин (ADAM), который включает в себя:

• Возрастную потерю мышечной массы

• Увеличение жировых отложений

• Остеопению

• Снижение либидо и эректильную дисфункцию

• Снижение когнитивных способностей

Мужчинам с такими симптомами в сочетании с низким уровнем сывороточного тестостерона (определяемым как два утренних измерения общего тестостерона, оба < 300 нг/дл [< 10,41 нмоль/л]) выставляют диагноз гипогонадизм и проводят лечение с дополнительным введением тестостерона. Одно исследование показало, что 39% мужчин в возрасте ≥ 45 лет страдают гипогонадизмом (2).

Дополнительное введение тестостерона мужчинам с незначительно сниженным уровнем (300–400 нг/дл [10,41–13,88 ммоль/л]) тестостерона является спорным. Некоторые эксперты рекомендуют проведение пробной заместительной терапии тестостероном у пожилых мужчин с симптомами и признаками гипогонадизма и уровнем сывороточного тестостерона несколько ниже нижней границы нормы. Нет данных в пользу какого-либо из препаратов тестостерона специально для использования при ADAM.