Мужской гипогонадизм

Увеличение уровня фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) является более чувствительным для диагностики первичного гипогонадизма, чем уменьшение уровня тестостерона. Уровни ФСГ и ЛГ также помогают определить, является гипогонадизм первичным или вторичным. Высокие уровни гонадотропинов, даже при слегка пониженном уровне тестостерона, указывают на первичный гипогонадизм, в то время как низкие или пониженные уровни гонадотропина по сравнению с ожидаемыми при данном уровне тестостерона свидетельствуют о вторичном гипогонадизме. Иногда у мальчиков низкого роста с задержкой пубертата низкий уровень тестостерона в сочетании с низкими уровнями гонадотропинов может быть результатом конституциональной задержки пубертата. Увеличение сывороточного уровня ФСГ при нормальном сывороточном уровне тестостерона и ЛГ часто встречается, когда нарушен сперматогенез, но секреция тестостерона сохранна. Причина гипогонадизма обычно становится очевидной клинически. При первичном гипогонадизме дальнейшая лабораторная диагностика не требуется, хотя некоторые клиницисты проводят исследования кариотипа для окончательной верификации синдрома Клайнфельтера.

Уровни общего (и по возможности свободного) сывороточного тестостерона, уровни сывороточного ФСГ и ЛГ измеряют в одном образце крови. Нормальные значения уровня общего тестостерона составляют от 300 до 1 000 нг/дл (10,5–35 нмоль/л). Для подтверждения гипогонадизма следует определять уровни тестостерона в утренние часы (до 10 часов утра). Вследствие увеличения с возрастом концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), общий уровень тестостерона является менее чувствительным диагностическим критерием гипогонадизма у пациентов в возрасте старше 50 лет. Хотя сывороточный уровень свободного тестостерона более точно отражает функциональный уровень тестостерона, его измерение требует равновесного диализа, который технически сложен и не везде доступен.

В продаже доступны некоторые диагностические наборы, в том числе аналоговый набор для измерения уровня свободного тестостерона, которые позволяют определить концентрацию свободного тестостерона, однако результаты такого измерения часто неточные, особенно при таких состояниях как сахарный диабет 2 типа, ожирение и гипотиреоз, при которых происходит изменение концентрации ГСПГ. Уровень свободного тестостерона может быть подсчитан на основании значений уровня ГСПГ, альбумина и общего тестостерона: такие вычислители доступны онлайн. См. the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

Вследствие пульсового характера секреции ФСГ и ЛГ, уровень гонадотропинов измеряют путем объединения крови из 3 образцов, полученных с интервалом в 20 минутах, однако такой метод измерения редко добавляет клинически важные сведения к информации, получаемой при однократном заборе крови. Уровни ФСГ и ЛГ обычно составляют менее (≤) 5 мМЕ/мл (5 МЕ/л) до начала пубертата и от 5 до 15 мМЕ/мл (5 и 15 МЕ/л) у взрослых.

Оценка спермограммы должна проводиться всем мужчинам, которые обращаются по поводу лечения бесплодия. У подростков и взрослых мужчин образец спермы, получаемый путем мастурбации после 2 дней полового воздержания, представляет собой отличный показатель функционального состояния семенных канальцев. Нормальный образец спермы (стандарты Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]) имеет объем > 1,5 мл с концентрацией сперматозоидов > 15 млн/мл, из которых 50% имеют нормальную морфологию и подвижность (см. также Нарушения сперматогенеза [Sperm Disorders]).

Лабораторные исследования при мужском гипогонадизме

* Общий тестостерон имеет более низкую чувствительность при диагностике гипогонадизма у мужчин в возрасте > 50 лет. Если тест на свободный и слабосвязанный тестостерон доступен, проводится измерение их уровней. Если нет, эти уровни рассчитываются. † Рекомендуется некоторыми врачами. КТ = компьютерная томография; Fe = железо; ФСГ = фолликулостимулирующий гормон; ГнВГ = гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ = лютеинизирующий гормон; МРТ = магнитно-резонансная томография.

Так как любое системное заболевание может приводить к временному снижению уровня тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), вторичный гипогонадизм должен быть подтвержден путем повторного измерения уровней этих гормонов спустя, как минимум, 4 недели после разрешения системного заболевания. Для подтверждения вторичного гипогонадизма у подростков можно рассмотреть применение теста со стимуляцией гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ). Если происходит увеличение уровней ФСГ и ЛГ в ответ на внутривенное введение ГнВГ, период полового созревания просто задерживается. Если же уровни не увеличиваются, вероятно наличие истинного гипогонадизма.

Для определения причины верифицированного вторичного гипогонадизма в лабораторные исследования необходимо включать измерение сывороточного уровня пролактина (для исключения аденомы гипофиза) и насыщения трансферрина железом (скрининг гемохроматоза). Визуализация структур турецкого седла с помощью МРТ или КТ проводится с целью исключения макроаденомы гипофиза или другого образования у мужчин с любым из следующих критериев:

• Возраст < 60 лет без каких-либо других выявленных причин гипогонадизма

• Очень низкий уровень общего тестостерона (< 200 нг/дл [6,94 нмоль/л])

• Повышенные уровни пролактина

• Симптомы типичны для опухоли гипофиза (например, головная боль, нарушение зрения)

Кроме того, в случае наличия симптомов или признаков синдрома Кушинга, проводится сбор суточной мочи (24 ч) для определения уровня свободного кортизола или супрессивная проба с дексаметазоном. Если не удается определить никаких отклонений, выставляется диагноз приобретенного идиопатического вторичного гипогонадизма.

Так как экзогенный тестостерон ухудшает сперматогенез, ЗТТ следует по возможности избегать при вторичном гипогонадизме или в случае, когда пациент обеспокоен фертильностью в дальнейшем (за исключением необратимой первичной тестикулярной недостаточности), в том числе и при вторичном гипогенитализме. Однако, если последующая фертильность не важна, заместительная терапиятестостероном может использоваться для лечения вторичного гипогонадизма. Лечение вторичного гипогонадизма у мальчиков проводится с заместительной терапией гонадотропином (см. Лечение бесплодия, связанного с гипогонадизмом), как правило, это стимулирует продукцию андрогенов, а также сперматогенез.

ЗТТ может использоваться у молодых мужчин:

• С отсутствием признаков полового созревания

• Возрастом около 15 лет

• При исключении вторичного гипогонадизма

Возможно назначение препаратов тестостерона энантата пролонгированного действия в дозе 50 мг внутримышечно 1 раз в месяц в течение 4–8 месяцев. Эти небольшие дозы приводят к некоторой вирилизации, но не ограничивают рост эпифизов костей. Подросткам старшего возраста с дефицитом тестостерона назначают пролонгированные формы тестостерона энантатаили тестостерона ципионата в дозе, которая постепенно увеличивается в течение 18–24 месяцев с 50 до 100 мг, а затем до 200 мг внутримышечно 1 раз каждые 1–2 недели. Также могут использоваться трансдермальные гели, хотя они более дорогостоящие, могут вызывать передачу препарата половому партнеру при сексуальном контакте. Целесообразно переводить подростков старшего возраста на применение 1% геля тестостерона во взрослых дозировках, когда их внутримышечные дозировки достигают эквивалента 100–200 мг 1 раз каждые 2 недели.

Заместительная терапия тестостероном может оказывать положительное влияние на взрослых с подтвержденным дефицитом тестостерона. Лечение предотвращает или ослабляет выраженность таких проявлений, как остеопения, потеря мышечной массы, вазомоторная нестабильность, потеря либидо, депрессия, а иногда и эректильная дисфункция. Эффекты тестостерона при заболеваниях коронарных артерий недостаточно хорошо изучены. ЗТТ может улучшать кровоток по коронарным артериям и может снижать риск развития ишемической болезни сердца. В некоторых исследованиях был поднят вопрос о том, что ЗТТ увеличивает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако большая часть экспертов опровергла эти данные. Преимущества лечения тестостероном должны быть сопоставлены с возможным увеличением сердечно-сосудистого риска у каждого отдельного пациента.

Варианты заместительной терапии включают: новую пероральную форму ундеканоата тестостерона, который следует принимать два раза в день

• Тестостерон гель 1% или 1,62% (5–10 г геля в день, чтобы обеспечить поступление 5–10 мг тестостерона в день).

• Трансдермальный аксиллярный гель (раствор) (60 мг 1 раз в день)

• Буккальные леденцы (30 мг дважды в день)

• Трансдермальный пластырь с тестостероном (4 мг 1 раз в день)

• Назальный препарат (одно впрыскивание 5,5 мг в каждую ноздрю 3 раза в день).

• Подкожные имплантаты тестостерона (75 мг/грануле), следует назначать 4–6 единиц для размещения на каждые 3–6 месяцев.

• Тестостерон энантат или ципионат для внутримышечного введения (100 мг каждые 7 дней или 200 мг каждые 10–14 дней); эти препараты предназначены для самовведения

При использовании геля тестостерон достигает более адекватной физиологической концентрации гормона в крови, однако внутримышечные инъекции и пластыри иногда чаще используют из-за их более доступной цены. Пероральные формы препаратов всасываются непредсказуемо.

Потенциальные побочные эффекты назначения тестостерона и его аналогов включают:

• Эритроцитоз (особенно у мужчин старше 50 лет при внутримышечном назначении тестостерона)

• Венозную тромбоэмболию, связанную с эритроцитозом

• Акне

• Гинекомастию

• Снижение количества сперматозоидов

Очень редко может возникнуть увеличение предстательной железы. Это считается физиологической скоростью роста, связанной с нормализацией сывороточного тестостерона. Редко симптомы, связанные с обструкцией простаты. Заместительная терапия тестостероном для достижения физиологических уровней не рассматривается как причина развития нового рака предстательной железы или увеличения роста или распространения локализованного рака предстательной железы. Считается, что ЗТТ оказывает минимальное влияние на уровень простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и у мужчин, получающих лечение рака простаты. Тем не менее, производители препаратов указывают, что ЗТТ противопоказана мужчинам с раком простаты, а мужчинам с высоким риском развития рака предстательной железы следует консультироваться со специалистом и проходить осмотры с проведением пальцевого ректального обследования, а также измерениями уровней ПСА при приеме ЗТТ. Если уровень ПСА остается высоким после отмены ЗТТ, следует рассмотреть проведение биопсии простаты. Мужчинам с гипогонадизмом и с эффективно вылеченным раком предстательной железы или подозрением на рак предстательной железы следует обращаться к специалистам для консультации.

Мужчинам, принимающим тестостерон, следует периодически проходить обследование. Уровни гематокрита, ПСА и тестостерона должны определяться ежеквартально в течение первого года ЗТТ и 2 раза в год в дальнейшем. В эти же периоды должно проводиться пальцевое ректальное исследование. Если гематокрит составляет ≥ 54%, доза тестостерона должна быть снижена. При значительном увеличении уровня ПСА следует рассмотреть необходимость биопсии простаты у мужчин, которым по всем остальным параметрам показана диагностика и лечение рака простаты.

Бесплодие помимо гипогонадизма имеет много других возможных причин. Бесплодие при первичном гипогонадизме (повышенном ФСГ) является бесперспективным в аспекте гормональной терапии. У мужчин с первичным гипогонадизмом иногда обнаруживается некоторое количество интратестикулярных сперматозоидов, которые могут быть извлечены с использованием микрохирургических технологий и использованы для оплодотворения яйцеклетки методами вспомогательных репродуктивных технологий (например, интрацитоплазматической инъекцией спермы).

Бесплодие при вторичном гипогонадизме обычно отвечает на заместительную терапию гонадотропинами. Другие симптомы вторичного гипогонадизма также хорошо отвечают на заместительную терапию тестостероном. Если вторичный гипогонадизм является следствием заболевания гипофиза, заместительная терапия гонадотропинами обычно дает эффект. Лечение начинается с заместительной терапии лютеинизирующим (ЛГ) и рекомбинантным фолликулостимулирующем гормонами (ФСГ). Заместительная терапия лютеинизирующего гормона начинается с использования хорионического гонадотропина (ХГЧ) (например, в дозе 1500 МЕ подкожно 3 раза в неделю), с коррекцией дозы на основании последующих уровней гормонов. Для замещения фолликулостимулирующего гормона, который является дорогостоящим препаратом, используется человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ) или человеческий рекомбинатный ФСГ (например, в дозировке 75–150 МЕ 3 раза в неделю). Дозы могут быть скорректированы согласно результатам проведенных периодических исследований с анализом спермы, уровней сывороточного ФСГ, ЛГ и тестостерона. После того, как достигнуто адекватное количество сперматозоидов, терапия ФСГ может быть остановлена, а монотерапию ХГЧ следует продолжить.

У большинства мужчин с вторичным гипогонадизмом в связи с дефектами гипоталамуса (например, идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальмана) фертильность на фоне проводимой терапии восстановилась, несмотря на низкое количество сперматозоидов (например, < 5 000 000/мл). В случае, если заместительная терапия ЛГ и ФСГ неэффективна, следует провести заместительную терапию гонадолиберином в пульсирующем режиме (каждые 2 часа подкожно с помощью программируемой минипомпы), несмотря на то, что такое лечение менее доступно, оно может быть более эффективным. У большинства (80–90%) мужчин наблюдается положительный ответ при данных режимах лечения.