Токсичность опиоидов и синдром отмены

Привыкание к опиоидам развивается быстро, с эскалацией требуемой дозы. Толерантность к различным эффектам опиоидов часто развивается неравномерно. Потребители героина, например, могут стать относительно толерантны к эйфорическому действию наркотика и депрессии дыхания, но по-прежнему у них наблюдаются суженные зрачки и констипация.

Легкий опиоидный абстинентный синдром может возникнуть после всего нескольких дней применения. Тяжесть синдрома увеличивается от размера дозы опиоидов и длительности зависимости.

Долгосрочные эффекты самих опиоидов минимальны; даже употребление метадона десятилетиями, кажется, хорошо физиологически переносится, хотя некоторые давние потребители опиоидов испытывают хронический запор, чрезмерную потливость, периферические отеки, сонливость, снижение либидо. Тем не менее у многих давних пользователей, употребляющих инъекционные опиоиды, наблюдается неблагоприятное воздействие от контаминантов (например, талька) и примесей (например, безрецептурные стимуляторы) и заболевания сердца, легких, печени в результате инфекций, таких как ВИЧ-инфекции и гепатиты В и С, которые распространяются путем обмена игл и нестерильных инъекций (см. Внутривенное использование наркотиков).

Применение опиоидов во время беременности может привести к зависимости плода от опиоидов.

Острая интоксикация опиоидами характеризуется эйфорией и сонливостью. Действие мастоцитов (например, покраснение, зуд) является распространенной проблемой, особенно с морфином. Эффекты на желудочно-кишечном тракте включают тошноту, рвоту, снижение кишечных шумов и запор.

Основным токсическим эффектом является уменьшенная частота и глубина дыхания, которые могут развиться до апноэ. Другие осложнения (например, отек легких, который обычно развивается в течение нескольких минут до нескольких часов после передозировки опиоидов) и смерть вызываются прежде всего гипоксией. Зрачки миотические. Могут наблюдаться бред, гипотензия, брадикардия, снижение температуры тела и задержка мочи.

Нормеперидин, метаболит меперидина, накапливается при повторном применении (в том числе терапевтическом), стимулирует центральную нервную систему и может привести к судорожной активности.

Серотониновый синдром иногда возникает при сочетанном приеме фентанила, меперидина, трамадола, метадона, кодеина или оксикодона с другими лекарственными средствами, обладающими серотонинергическим эффектом (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминооксидазы). Серотониновый синдром состоит из одного или нескольких из следующего:

• Гипертония

• тремор и гиперрефлексия

• Спонтанный, индуцируемый или окулярный клонус

• Потоотделение и расстройство вегетативной нервной системы

• Ажитация

• температура свыше 38° плюс глазной или индуцируемый клонус

Губчатая лейкоэнцефалопатия среди потребителей ингаляционного героина встречается редко, но о таких случаях сообщалось. Симптомы зависят от времени их появления и могут проявляться двигательным беспокойством, апатией, атаксией или параличом. Симптомы могут разрешаться или прогрессировать до вегетативной дисрегуляции и смерти.

Опиоидный абстинентный синдром обычно проявляется симптомами и признаками гиперактивности центральной нервной системы. Возникновение и продолжительность синдрома зависят от конкретного наркотика и его периода полураспада. Симптомы могут появиться через 4 часа после введения последней дозы героина, пик длится в течение 48–72 часов, и исчезают примерно через неделю. Тревога и тяга к наркотикам сопровождаются возросшей частотой дыхания в состоянии покоя (более 16 вдохов/минуту), как правило, с потоотделением, зевотой, слезотечением, насморком, мидриазом и спазмами в животе. Позже могут развиться пилоэрекция (гусиная кожа), тремор, подергивание мышц, тахикардия, гипертензия, лихорадка и озноб, анорексия, тошнота, рвота и диарея.

Отмена опиоидов не вызывает лихорадку, судороги или изменения психического статуса. Хотя это может быть мучительнее симптоматически, отмена опиоидов не является фатальной.

Синдром отмены у людей, принимающих метадон (который имеет длительный период полувыведения), развивается медленнее и тяжесть его менее острая, чем у героина, хотя потребители могут описывать, что он проявляется хуже. Даже после того, как синдром отмены ослабнет, вялость, недомогание, беспокойство и нарушения сна могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Тяга к наркотику может сохраняться в течение многих лет.

Первейшим приоритетом является поддерживающее лечение дыхательных путей и поддержка дыхания.

• Налоксон 0,4 мг до 2 мг внутривенно.

• Иногда интубация трахеи

Пациентов со спонтанным дыханием можно лечить антагонистом опиоидов, обычно налоксоном 0,4-2 мг внутривенно (для детей весом < 20 кг – 0,1 мг/кг); налоксон не обладает активностью агониста и имеет очень короткий период полураспада (см. таблицу Симптомы и лечение отдельных отравлений). У большинства пациентов налоксон быстро инвертирует бессознательное состояние и апноэ, вызванных опиоидами. Если не возможно немедленно предоставить внутривенно доступ, эффективными также являются в/м, подкожно и интраназальный способы введения. Вторую или третью дозу вводят при отсутствии ответа в течение 2 минут. Мощная передозировка опиоидов и интоксикация синтетическими опиоидами, такими как производные фентанила, может потребовать более высоких доз налоксона.

Поскольку некоторые пациенты переходят в состояние ажитации, бредят, проявляют воинственность, по мере того как возвращается сознание и потому, что налоксон провоцирует острую отмену, до введения налоксона следует применять мягкие физические ограничения, если эти симптомы возникают. Для улучшения отмены у давних потребителей некоторые эксперты предлагают титрование очень малых доз налоксона (0,1 мг), если клиническая ситуация не требует чрезвычайного тотального купирования.

Пациентам с апноэ можно внутривенно ввести 2 мг налоксона, если это можно сделать незамедлительно; обратите внимание, что эта доза выше, чем у пациентов, у которых наблюдается только сонливость. В некоторых регионах США и в некоторых странах налоксон отпускается без рецепта, следовательно пациентам с апноэ неотложную помощь могут оказать друзья или родственники. При наличии налоксона и быстром его введении интубация трахеи требуется редко.

Требуется наблюдение за пациентами в течение нескольких часов после восстановления спонтанного дыхания. В связи с тем, что длительность действия налоксона меньше, чем у некоторых опиоидов, может повторно развиться угнетение дыхания в течение нескольких часов после передозировки метадона или оксикодона замедленного высвобождения или морфина в таблетках. Таким образом, длительность наблюдения должна зависеть от периода полувыведения употребленных опиоидов. Как правило, пациентов, принимавших опиоиды длительного действия, необходимо госпитализировать для наблюдения; пациенты, принимавшие опиоиды короткого действия, могут быть выписаны через несколько часов.

При повторной дыхательной депрессии налоксон следует назначить повторно в соответствующей дозировке. Какой режим дозирования является оптимальным, остается неясным. Многие клиницисты назначают повторные болюсные дозы, равные той дозе, которая была эффективна на начальном этапе. Другие назначают непрерывную инфузию налоксона; начальная скорость введения, как правило, составляет примерно две трети от первоначальной эффективной дозы в час. Теоретически, непрерывное инфузионное введение должно позволить подобрать скорость введения, чтобы поддерживать необходимую частоту дыхания, не вызывая абстиненции; однако, на практике этого достичь сложно, и жизнь пациента зависит от надежности внутривенно доступа – угнетение дыхания быстро повторяется при прерывании инфузии (например, при выдергивании пациентом системы для внутривенного введения). Обе схемы требуют тщательного наблюдения, как правило, в отделении интенсивной терапии.

Пациентов следует наблюдать, пока сохраняются фармакологическая активность налоксона и симптомы, связанные с опиоидами. Полураспад налоксона в сыворотке крови около 1 часа, поэтому период наблюдения в 2–3 часа после использования налоксона следует уточнить предрасположения. Период полувыведения внутривенного героина относительно короткий, и рецидивирующая дыхательная депрессия после купирования налоксоном внутривенно введенного героина наблюдается редко.

Острый отек легких лечат дополнительной оксигенотерапией и часто неинвазивными или инвазивными формами поддержки дыхания (например, двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях [BiPAP], эндотрахеальная интубация).

Лечение может включать несколько стратегий:

• Отсутствие лечения («ломка»)

• Замещение бупренорфином или метадоном

• Клофелин для облегчения симптомов

• Долгосрочная поддержка и, возможно, налтрексон

Опиоидный абстинентный синдром является самокупирующимся состоянием и, несмотря на тяжесть проявлений, не опасен для жизни. Незначительные метаболические и физические эффекты отмены могут сохраняться до 6 месяцев. Отмену обычно проводят в амбулаторных условиях, если пациент не нуждается в госпитализации для одновременного решения медицинских проблем или проблем психического здоровья.

Опции управления отменой включают предоставление процессу возможности идти своим путем («ломка») после приема пациентом последней дозы опиоидов и ввода другого опиоида (замены) в уменьшающихся количествах по контролируемой схеме.

Медикаментозное лечение бупренорфином и налоксоном стало терапией первой линии.

Бупренорфин, Частичный опиоидный агонист, обычно назначаемый сублингвально, успешно применяется при лечении синдрома отмены. В бупренорфин добавляется налоксон для уменьшения потенциального злоупотребления. При сублингвальном воздействии преобладает эффект бупренорфина (опиоидный агонист), снижающий симптомы отмены. При раздроблении и введении в виде инъекции преобладают эффекты налоксона, усиливая симптомы отмены. Первая доза бупренорфина вводится сублингвально при появлении первых признаков отмены. Дозировки, необходимые для эффективного управления тяжелыми симптомами, титруют как можно быстрее; обычно применяются сублингвальные дозировки по 8–16 мг/день. Прием бупренорфина производится по уменьшающейся схеме в течение нескольких недель.

Веб-сайт Управления по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психиатрическими услугами [The Substance Abuse and Mental Health Services Administration] (SAMHSA) (см. Медикаментозное лечение [Medication-Assisted Treatment]) предоставляет информацию о бупренорфине и обучении, необходимом для получения разрешения на назначение препарата, а также протоколы по использованию бупренорфина для детоксикации или поддерживающей терапии (которые доступны для загрузки).

Метадон предоставляется только в сертифицированных УСЛНЗиПР программах лечения опиоидной зависимости и в учреждениях неотложной помощи при ограниченных условиях. Метадон вводится перорально в наименьшем количестве, которое предотвращает тяжелые, но не обязательно все симптомы отмены. Типичный диапазон начальной дозы составляет от 10 до 30 мг. Титрование должно быть индивидуальным. Дозировку не следует увеличивать более чем на 10 мг каждые 5 дней. После стабилизации начальных симптомов абстиненции обычная суточная доза составляет 60–120 мг в день.

Шкала симптомов отмены используется для оценки соответствующей дозировки. Более высокие дозировки следует давать при наблюдаемом доказательстве отмены. После установления соответствующей дозировки следует ее постепенное снижение на 10–20% каждый день, за исключением случаев, когда принимается решение продолжать прием препарата в стабильной дозировке (метадоновая терапия). При сокращении ввода наркотиков пациенты обычно становятся возбужденными и просят больше наркотиков.

Отмена метадона для людей с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, которые участвовали в метадоновой программе, может быть особенно трудной, потому что их дозировка метадона может быть выше, чем 100 мг 1 раз/день; у этих пациентов дозировка должна постепенно снижаться до 60 мг 1 раз/день в течение нескольких недель, прежде чем пытаться провести полную детоксикацию.

Имеются сообщения о том, что прием метадона ассоциирован с удлинением интервала QT и серьезными аритмиями, в том числе с пируэтной тахикардией (см. также Синдром удлинённого интервала QT и пируэтная желудочковая тахикардия). Таким образом, этот препарат следует использовать с большой осторожностью с проведением надлежащей оценки и мониторинга состояния пациента во время инициирования и титрования дозы.

Клонидин, адренергический препарат центрального действия, может подавлять вегетативные симптомы и проявления опиоидного абстинентного синдрома. Отправная дозировка 0,1 мг перорально каждые 4–6 часов и может быть увеличена до 0,2 мг перорально каждые 4–6 часов в зависимости от переносимости. Клофелин вызывает гипотонию и сонливость, и его вывод может спровоцировать беспокойство, бессонницу, раздражительность, тахикардию и головную боль.

Проводилась оценка быстрых и сверхбыстрых протоколов по управлению отменой и детоксикацией. В быстрых протоколах применяются комбинации налоксона, налмефена и налтрексона, чтобы вызвать отмену, а клонидин и различные адъювантные наркотики используются для подавления симптомов отмены. Некоторые быстрые протоколы используют бупренорфин для подавления симптомов отмены опиоидов. Сверхбыстрые протоколы могут предусматривать болюсное применение больших доз налоксона и диуретиков для ускорения выведения опиоидов, в то время как пациенты пребывают под общим наркозом; такие сверхбыстрые протоколы не рекомендуются, поскольку при их выполнении отмечается высокий риск осложнений и отсутствие существенной дополнительной пользы.

Клиницисты должны понимать, что детоксикация сама по себе не является лечением. Это только первый шаг, за которым должна следовать непрерывная программа лечения, состоящая из различных видов консультирования и, возможно, применения ненаркотических антагонистов (например, налтрексона).