Дефицит гормона роста у детей

Дефицит гормона роста (ГР) может возникнуть изолированно или в ассоциации с пангипопитуитаризмом. И в том, и в другом случае, дефицит ГР может быть приобретенным или врожденным (в том числе, из-за наследственных генетических причин). В редких случаях, встречается аномалия рецепторов к ГР, которая обуславливает нечувствительность к гормону при нормальном его уровне в крови.

Изолированный дефицит ГР встречается с частотой от 1/4000 до 1/10000. Как правило, он является идиопатическим, но около 25% случаев имеют установленную этиологию. Врожденные причины включают аномалии рецептора ГР-рилизинг-гормона и GH1 генов, а также некоторые пороки развития центральной нервной системы (ЦНС). Приобретенные причины включают терапевтическое облучение ЦНС (высокие дозы радиации могут вызвать пангипопитуитаризм), менингит, гистиоцитоз и черепно-мозговую травму. Профилактическое или терапевтическое облучение позвоночника еще больше снижает ростовой потенциал позвонков и грозит дальнейшим уменьшением окончательного роста.

Пангипопитуитаризм может иметь генетические причины, такие как наследственные или спорадические мутации, которые поражают клетоки гипофиза. В таких случаях встречаются также патологии других органов и систем, в частности срединные дефекты лица такие как расщепление нёба или септооптическая дисплазия (которая включает атрезию прозрачной перегородки, атрофию зрительных нервов и гипопитуитаризм). Пангипопитуитаризм также может возникнуть вследствие разнообразных повреждений, которые влияют на гипоталамус (нарушая секрецию релизинг-гормонов) или гипофиз, примеры включают опухоли (например, наиболее часто, краниофарингиома), инфекции (например, туберкулез, токсоплазмоз, менингит) и инфильтративные процессы. Сочетание литического поражения костей скелета или черепа с дефицитом аргинина-вазопрессина (несахарным диабетом) указывает на лангергансоклеточный гистиоцитоз.

Проявления дефицита гормона роста зависят от возраста пациента, первопричинной этиологии и дефицита специфических гормонов.

Дефицит гормона роста, как правило, проявляется в виде нарушения роста, иногда вместе с задержкой развития зубов. Рост не достигает 3-го процентиля; скорость роста до 4-летнего возраста – < 6 см/год, с 4 до 8 лет – < 5 см/год, а в пубертатном периоде – < 4 см/год. Несмотря на низкорослость, пропорции между верхним и нижним сегментами тела сохраняются нормальными. Созревание скелета (по данным определения костного возраста) замедлено, и костный возраст оказывается более чем на > 2 года хронологического.

Другие аномалии могут присутствовать, в зависимости от первопричинного дефекта, и у ребенка может возникать задержка или отсутствие полового созревания. Увеличение веса может быть непропорционально росту, что приводит к относительному ожирению. У новорожденных с врожденными дефектами гипофиза или гипоталамуса могут наблюдаться гипогликемия (которая также может возникать у детей старшего возраста), гипербилирубинемия, дефекты средней линии (например, расщелина нёба) или микропенис, а также проявления других видов эндокринной недостаточности.

• Ауксологическая оценка (данные о росте и весе, записанные в карте физического развития)

• Методы визуализации

• Определение уровней инсулино-подобного фактора роста 1 (ИФР-1) и ИФР-связывающего белка 3 типа (ИФРСБ-3)

• Диагноз подтверждают обычно с помощью провокационных тестов

• Проводится оценка других гормонов гипофиза и других причин плохого роста

В актуальных консенсусных руководствах для диагностики дефицита ГР требуются интегрированый анализ показателей роста, сбор анамнеза, лабораторные исследования и результаты визуализирующих тестов.

Показатели роста подлежат оценке . Данные о росте и весе всех детей должны заноситься в специальную карту роста для ауксологического наблюдения. (Для детей от 0 до 2 лет: см. Карты физического развития ВОЗ; для детей 2 лет и старше см. Карты физического развития Центров по контролю и профилактике заболеваний [ЦКЗ]).

Оценка оси ГР/ИФР-1 начинается с измерения уровней ИФР-1 (IGF-1) и ИФРСБ-3 (IGFBP-3) . Уровень ИФР-1 отражает активность ГР и служит основным медиатором ростостимулирующего действия ГР IGFBP-3 является основным носителем пептидов IGF. Определяются уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3, поскольку уровень ГР является пульсирующим, сильно изменчивым и трудно интерпретируемым.

Уровни ИФР-1 варьируются в зависимости от возраста и должны быть интерпретированы в соответствии с костным, а не календарным возрастом. В младенчестве и раннем детстве (< 5 лет), уровень ИФР-1, как правило, низкий, следовательно, в этих возрастных группах сложно различить нормальный и сниженный уровень. В пубертатном периоде нормальный уровень ИФР-1 указывает на отсутствие дефицита ГР. Низкий уровень ИФР-1 у более старших детей свидетельствует о дефиците ГР; в то же время, уровень ИФР-1 может быть низким и при состояниях, не связанных с дефицитом ГР (например, эмоциональная изоляция, недоедание, целиакия, гипотиреоз), и эти состояния должны быть исключены. Тем не менее, уровень ИФРСБ-3, в отличие от ИФР-1, меньше изменяется при недоедании, что позволяет различить норму и снижение значения у детей младшего возраста.

У детей с низкими уровнями ИФР-1 и ИФРСБ-3 дефицит ГР обычно подтверждают определением содержания самого ГР. Поскольку базальная концентрация ГР, как правило, очень низка или даже не поддается определению (за исключением первых часов после начала сна), рандомный уровень ГР не информативный и для оценки секреции ГР используют провокационные тесты. Однако такие тесты нефизиологичны, лабораторные результаты могут варьировать и плохо воспроизводимы. Кроме того, определение нормальной реакции зависит от возраста, пола и диагностического центра и имеет слабую доказательную базу. Лечение дефицита ГР не должно основываться исключительно на результатах провокационных тестов.

Методы визуализации используются при нарушении роста; костный возраст следует определять рентгенографически по левой кисти (по соглашению). При дефиците ГР созревание скелета обычно замедляется в той же степени, что и рост. При дефиците ГР, для исключения кальцификаций, новообразований и структурных аномалий, показано исследование гипофиза и гипоталамуса с помощью МРТ.

Скрининговые лабораторные исследования проводят чтобы выявить другие возможные причины плохого роста, в том числе:

• Гипотиреоз (например, тиреотропный гормон, тироксин)

• Нарушения функции почек (например, электролиты, уровень креатинина)

• Воспалительные и иммунные заболевания (например, антитела к тканевой трансглутаминазе, C-реактивный белок)

• Гематологические заболевания (например, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой)

Генетическое определение специфических синдромов (например, синдрома Тернера) проводится исходя из данных физикального исследования, или когда модель роста существенно отличается от характерной для этой семьи. При подозрении на дефицит гормона роста проводятся дополнительные тесты для оценки функции гипофиза (например, АКТГ, уровень кортизола в сыворотке в 8 часов утра, ЛГ, ФСГ, ТТГ, свободный сывороточный тироксин [свободный Т4] и уровни пролактина).

Провокационные тесты

Поскольку реакция ГР обычно аномальна у пациентов с пониженной функцией щитовидной железы, провокационные тесты у таких пациентов следует проводить только после адекватной заместительной гормональной терапии.

Тест на толерантность к инсулину является лучшим провокационным тестом для стимуляции выделения ГР, но он проводится редко из-за риска гипогликемии. Другие провокационные тесты менее опасны, но также менее достоверны. К ним относятся тесты с использованием клонидина (0,15 мг/м² перорально [максимум 0,25 мг]), леводопы (10 мг/кг перорально для детей и 500 мг перорально для взрослых) и глюкагона (0,03 мг/кг в/в [максимум 1 мг]). Уровни ГР измеряют через разные промежутки времени после введения препаратов, в зависимости от препарата.

Поскольку ни один из таких тестов не дает 100%-ной эффективности в отношении усиления секреции ГР (1), проводится два провокационных теста (обычно в тот же день). После введения инсулина или начала инфузии аргинина уровень ГР обычно достигает пика через 30–90 минут, после теста с леводопой – через 30–120 минут, после теста с клонидином – через 60–90 минут и после теста с глюкагоном – через 120–180 минут.

Ответ ГР, который считается нормальным, трактуют несколько произвольно. Как правило, уровень ГР > 10 нг/мл (> 10 мкг/л) после любой стимуляции является достаточным для исключения классического дефицита ГР. Дефицит ГР можно рассматривать в случае реакции < 10 нг/мл (< 10 мкг/л) — в некоторых центрах используется более низкий порог, например 7 нг/мл [7 мкг/л]) на 2 фармакологических стимула, но результаты необходимо интерпретировать. в контексте ауксологических данных. Из-за произвольного характера пороговых значений для нормальных результатов провокационных тестов на ГР дети с необъяснимым низким ростом и нормальными провокационными результатами тестов на ГР могут считаться страдающими дефицитом ГР, если они соответствуют большинству следующих критериев (2):

• Рост > 2,25 стандартных отклонений (SD) ниже среднего значения для возраста или > 2 SD ниже среднего процентиля роста родителей

• Скорость роста < 25 процентиля для костного возраста

• Костный возраст > 2 стандартных отклонений ниже среднего значения для возраста

• Низкие уровни сывороточного инсулино-подобного фактора роста 1 (ИФР-1) и/или ИФР-связывающего белка 3 типа (ИФРСБ-3).

• Другие клинические признаки, свидетельствующие о дефиците гормона роста

Клинический калькулятор

Потенциал роста: целевой рост ребенка, основанный на среднем росте родителей

Поскольку уровень ГР повышается в период полового созревания, многие дети, которые не дали ответа на провокационный тест до полового созревания, могут иметь нормальные результаты после полового созревания или при получении половых стероидов. Чтобы избежать ненужного лечения детей с задержкой конституционального развития, введение половых стероидов перед провокационным тестом на гормон роста может быть рассмотрено у мальчиков в препубертатном возрасте > 11 лет и у девочек в препубертатном возрасте > 10 лет с прогнозированным ростом во взрослом возрасте в пределах -2 стандартных отклонений от среднего референтного роста популяции. Протоколы первичной подготовки как для мальчиков, так и для девочек предполагают прием бета-эстрадиола в дозе 2 мг (1 мг при массе тела < 20 кг) перорально в каждую из двух ночей перед тестом или, для мальчиков, депо-тестостерона в дозе от 50 до 100 мг внутримышечно в течение 1 недели перед тестом (3).

С помощью провокационных тестов не всегда можно выявить легкие нарушения регуляции секреции ГР. Например, у ребенка с низкорослостью, обусловленной нарушением секреции ГР, результаты провокационных тестов обычно нормальны. Однако при серийных определениях уровня ГР на протяжении 12–24 часов обнаруживается снижение 12- и 24-часовых интегральных показателей секреции ГР. Однако, этот тест дорогой и неудобный, поэтому он не является исследованием выбора при дефиците гормона роста.

Если подтверждается снижение продукции ГР, проводятся тесты секреции других гормонов гипофиза и (если есть отклонения) гормонов их периферических эндокринных желез-мишеней, наряду с визуализацией гипофиза, если это не проводилось ранее.

• Введение рекомбинантного ГР

• Иногда заместительная терапия другими гормонами гипофиза

Применение рекомбинантного ГР показано всем отстающим в росте детям с доказанным дефицитом ГР. (См. также the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) Документально подтвержденный дефицит гормона роста основывается на ауксологических, биохимических и иногда рентгенологических данных.

Дозировка рекомбинантного ГР обычно составляет 0,03–0,05 мг/кг подкожно 1 раз в день. Такая терапия в первый год часто увеличивает скорость роста до 10-12 см/год в первый год и, хотя в дальнейшем скорость роста увеличивается медленнее, она все же остается выше исходной. Терапию продолжают до достижения пациентом приемлемого роста или до тех пор, пока скорость роста не упадет ниже 2,5 см/год. Уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) можно использовать для коррекции скорости роста у детей с дефицитом ГР, при этом целевые уровни ИФР-1 часто находятся в диапазоне верхней половины нормы (в пределах от 0 до +2 СО). Если уровни ГР ниже этого уровня, его дозировку можно увеличить на 10–20%, чтобы потенциально способствовать росту. Для использования у пациентов с дефицитом только одного ГР доступно несколько препаратов гормона роста длительного действия. Эти еженедельные лекарственные формы включают различные модификации, которые продлевают период полувыведения препаратов длительного действия по сравнению с ежедневным рекомбинантным ГР и имеют разные начальные дозы. К таким агентам ГР относятся лонапегсоматропин (для детей в возрасте > 1 года, которые весят > 11,5 кг; в виде пролекарства с немодифицированным ГР, временно связанным с инертным пегилированным носителем), сомапацитан (для детей в возрасте > 2,5 лет; одноточечная мутация в ГР с присоединенным альбумин-связывающим фрагментом) и соматрогон (для детей в возрасте > 3 лет; рекомбинантный гибридный гликопротеин с кодирующей последовательностью ГР, слитый с 3 копиями С-терминального пептида человеческого хорионического гонадотропина [ХГЧ]). На сегодняшний день испытания препаратов ГР длительного действия свидетельствуют о том, что эффект лечения на скорость роста аналогичен тому, который наблюдается при использовании ежедневного рекомбинантного ГР. Контроль уровня ИФР-1 может быть более сложным, чем при ежедневном приеме ГР, и зависит от состава и времени введения последней инъекции (1).

Побочные эффекты терапии гормоном роста немногочисленны, но включают идиопатическую внутричерепную гипертензию (псевдоопухоль головного мозга), соскальзывание головок эпифизов бедренных костей и легкие транзиторные периферические отеки. До появления рекомбинантного ГР использовали экстракт ГР из гипофизов. Этот препарат в редких случаях вызывал болезнь Крейтцфельдта–Якоба, проявляющуюся через 20–40 лет после лечения. От применения ГР, экстрагированного из гипофиза, отказались в 1980-х годах. Считается, что побочные эффекты, возникающие при приеме новых препаратов ГР длительного действия, схожи с таковыми при ежедневном приеме ГР, но требуют дальнейшего изучения, учитывая различные механизмы их действия.

Остается спорным, необходимо ли невысоких детей без признаков эндокринных, метаболических или других заболеваний, которые объясняют низкий рост, лечить ГР. Считается, что у этих детей идиопатическая низкорослость (ИН). ИН определяется как рост на 2 стандартных отклонения (SD) ниже среднего для возраста, при нормальной скорости роста (близкая или на нижнем пределе нормы), отсутствии биохимических признаков состояния, ограничивающего рост, и нормальных результатах тест на стимуляцию ГР, исключающих классический дефицит ГР. Рекомбинантный ГР можно использовать для лечения детей с ИН, у которых рост на 2,25 SD ниже среднего для возраста, а прогнозируемый рост взрослого человека ниже нормального диапазона (т.е., < 150 см для женщин и < 160 см для мужчин). Руководства не рекомендуют рутинное использование ГР для каждого ребенка с ИН, а решение о лечении должно приниматься в каждом конкретном случае. Ответ на лечение высоко вариабелен. Через 5 лет лечения у некоторых детей рост во взрослом возрасте может увеличиться в среднем примерно на 5 см, в то время как у других детей рост во взрослом возрасте может не увеличиться. Можно ожидать более выраженного ответа на лечение ГР у детей с идиопатической низкорослостью (ИН), исходя из ростового ответа в первый год лечения, возраста начала лечения (лучший ответ, если лечение начато до 9 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков) и изменения уровня ИФР-1 по сравнению с исходным уровнем. Для детей, проходящих терапию, многие специалисты рекомендуют пробную терапию ГР в течение 6–12 месяцев, с продолжением ее только в том случае, если наблюдается удвоение скорости роста или она хотя бы на 3 см/год превышает исходную. Другие отрицают такой подход, поскольку он достаточно дорог, остается экспериментальным, может сопровождаться побочными эффектами, позволяет относиться к здоровым во всех других отношениях детям как к больным и способствует распространению «хейтизма» (дискриминации по росту).

Когда дефицит ГР сопровождается дефицитом других гормонов гипофиза, необходима дополнительная заместительная гормонотерапия. Если циркулирующие уровни этих гормонов снижены, необходимо заменять кортизол (см. Лечение болезни Аддисона) и тиреоидные гормоны (см. Лечение гипотиреоза) на протяжении всего детства, подросткового возраста и взрослой жизни. Дефицит аргинина-вазопрессина обычно требует пожизненного лечения десмопрессином в таблетках или интраназальной форме (см. Лечение дефицита аргинина-вазопрессина). Если половое созревание не происходит нормально, назначают терапию половыми стероидами (см. Лечение задержки полового созревания).

Применение ГР у детей с низкорослостью, обусловленной облучением гипофиза по поводу злокачественной опухоли, теоретически может быть сопряжено с риском рецидива опухоли. Однако, специальные исследования не выявили в таких случаях превышения ожидаемой частоты новых опухолей или рецидивов. Заместительную терапию ГР, вероятно, неопасно начинать спустя, по меньшей мере, 1 год после успешного завершения противоракового лечения.

Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.

1. WHO: диаграммы роста для детей от 0 до 2 лет

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)