Пенициллины являются бета-лактамными антибиотиками с не до конца понятными механизмами действия, но, возможно, они активируют аутолитические ферменты, которые разрушают клеточную стенку у некоторых бактерий.
(См. также Обзор антибактериальных препаратов).
Пенициллины
Пенициллин | Способ введения |
|---|---|
Естественные пенициллины | |
Пенициллин G (парентеральный/водный) | Парентерально |
Бензатина бензилпенициллин | Парентерально (только в/м) |
Прокаин-бензилпенициллин | Парентерально |
Пенициллин V калия | Перорально |
Аминопенициллины | |
Ампициллин | Перорально или парентерально |
Ампициллин/сульбактам | Парентерально |
Амоксициллин | Перорально |
Амоксициллин/клавуланат | Перорально |
Устойчивые к пенициллиназе (антистафилококковые) пенициллины | |
Диклоксациллин (в РФ не зарегистрирован) | Перорально |
Нафциллин (в РФ не зарегистрирован) | Перорально или парентерально |
Оксациллин | Перорально или парентерально |
Пенициллины широкого спектра (антипсевдомонадные) | |
Пиперациллин/тазобактам | Парентерально |
Резистентность
Часть бактерий продуцируют бета-лактамазы, которые инактивирует бета-лактамные антибиотики; этот эффект может быть заблокирован при добавлении ингибитора бета-лактамазы.
Однако традиционные ингибиторы бета-лактамазы (например, сульбактам, тазобактам) не могут надежно ингибировать следующее:
Бета-лактамазы AmpC, как правило, производимые Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, а также вид Morganella или Pseudomonas aeruginosa
Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), продуцируемые некоторыми Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и другими видами Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae)
Карбапенемазы
Новые ингибиторы бета-лактамаз не бета-лактамной структуры, такие как авибактам, релебактам и ваборбактам, действительно обладают активностью в отношении бета-лактамаз ampC, БЛРС и даже некоторых карбапенемаз, таких как карбапенемазы, вырабатываемые Klebsiella pneumoniae, которые все чаще встречаются у видов рода Klebsiella и у других энтеробактерий. Однако в настоящее время нет доступных ингибиторов бета-лактамаз, активных против металло-бета-лактамаз (MBL), таких как NDM-1 (MBL-1 из Нью-Дели), VIM (интегронокодируемая MBL из Вероны) и разновидности IMP (имипенем), которые могут инактивировать все бета-лактамные антибиотики, кроме азтреонама. Однако многие штаммы, продуцирующие MBL, также продуцируют и другие бета-лактамазы, которые могут гидролизовать азтреонам.
Фармакокинетика пенициллинов
Пища не влияет на поглощение амоксициллина, но бензилпенициллин нужно принимать спустя 1 или 2 часа после еды. Амоксициллин в целом заменяет ампициллин при пероральном использовании, потому что амоксициллин абсорбируется лучше, меньше влияет на желудочно-кишечный тракт и может приниматься менее часто.
Пенициллины быстро распределяются во внеклеточной жидкости большинства тканей, особенно когда есть воспаление.
Все пенициллины, по крайней мере, частично выводятся с мочой, и большинство достигает высоких уровней в моче. Парентеральный бензилпенициллин выводится быстро (полураспад в сыворотке 0,5 ч), за исключением депонированных форм (бензатин или новокаиновая соль бензилпенициллина); эти формы предназначены только для глубокой внутримышечной инъекции и обеспечивают отложение в ткани, откуда и идет выделение в течение периода от нескольких часов до нескольких дней. Бензатин бензилпенициллин достигает своего пикового уровня медленнее и обладает обычно более пролонгированным воздействием, чем бензилпенициллин прокаина. Соли прокаина имеют повышенную биодоступность, что приводит к более быстрому выведению препарата; например, прокаин пенициллин G обнаруживается в крови только в течение 1 недели по сравнению с бензатин пенициллином G, который может быть выявлен в течение 30 дней (1).
Справочные материалы по фармакокинетике
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Inadvertent use of Bicillin C-R to treat syphilis infection—Los Angeles, California, 1999-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54(9):217–219, 2005.
Показания к назначению пенициллинов
Пенициллин G-подобные антибиотики
Пенициллин G-подобные антибиотики (включая пенициллин V) в основном используются против
Грамположительных бактерий
Некоторых грамотрицательных кокков (например, менингококков)
Небольшое число грамотрицательных палочек также восприимчивы к большим парентеральным дозам бензилпенициллина. Резистентными являются большинство стафилококков, большинство Neisseria gonorrhoeae, многие анаэробные грамотрицательные палочки и около 30% Haemophilus influenzae.
Бензилпенициллин является препаратом выбора при сифилисе, некоторых клостридиальных инфекциях, а в комбинации с гентамицином - при эндокардите, вызванном чувствительными энтерококками. Пенициллин G или цефтриаксон рекомендуется назначать при стрептококковом эндокардите.
Бензатин пенициллин G является препаратом длительного действия (только для внутримышечного применения):
Чистого бензатин пенициллина
Смесь из равного количества бензатина и прокаина пенициллина G
Смесь из равного количества 3:1 бензатина в количестве 0,9 млн. единиц и прокаина пенициллина G в количестве 0,3 млн. единиц
Из этих 3 продуктов только чистый бензатин бензилпенициллин рекомендуется для лечения сифилиса и предотвращения ревматической лихорадки. Чистый бензатин бензилпенициллин и смесь равных количеств показаны для лечения острых респираторных заболеваний и инфекций кожи и мягких тканей, вызванных восприимчивыми стрептококками.
Амоксициллин и ампициллин
Амоксициллин и ампициллин более активны против
Некоторые грамотрицательные бактерии, такие как непродуцирующие бета-лактамазу H. influenzae, E. coli и Proteus mirabilis; виды Salmonella и Shigella
Добавление ингибитора бета-лактамазы (клавуланата или сульбактама) позволяет использовать их против метициллин-чувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp, E. coli и K. pneumoniae.
Устойчивые к пенициллиназе (антистафилококковые) пенициллины
Пенициллиназа-резистентные пенициллины (диклоксациллин, нафциллин, клоксациллин, флуклоксациллин и оксациллин) используются главным образом для
Продуцирующего пенициллиназу метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus
Эти антибиотики также используются для лечения некоторых инфекций, обусловленных Streptococcus pneumoniae, стрептококками группы А, а также метициллин-чувствительных коагулаза-отрицательных стафилококковых инфекций.
Пенициллины широкого спектра (антипсевдомонадные)
Пиперациллин/тазобактам обладает активностью против
Бактерий, восприимчивых к ампициллину
Некоторых штаммов рода Enterobacter и рода Serratia spp
Многие штаммы P. aeruginosa
Добавление ингибитора бета-лактамаз повышает активность против метициллин-чувствительных S. aureus, вырабатывающих бета-лактамазы, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae и грамотрицательных анаэробных бацилл, но не против грамотрицательных бацилл, производящих бета-лактамазы AmpС или карбапенемазы у Klebsiella pneumoniae, и только частично может ингибировать БЛРС, продуцируемые некоторыми K. pneumoniae, E. coli и другими энтеробактериями. Пенициллины широкого спектра действуют синергично с аминогликозидами и обычно используются с этим классом антибиотиков для лечения инфекций, вызываемых P. aeruginosa.
Противопоказания к назначению пенициллинов
Пенициллины противопоказаны пациентам, в анамнезе которых тяжелые аллергические реакции на них.
Назначение пенициллинов во время беременности и кормления грудью
Пенициллин является одним из самых безопасных антибиотиков во время беременности. Исследования репродукции животных во время применения пенициллина не подтвердили наличие риска для плода. Данные, связанные с применением препарата беременными женщинами, ограниченны. При наличии медицинских показаний пенициллины могут использоваться во время беременности. Пенициллин G эффективен для предотвращения передачи сифилиса от матери плоду и для лечения внутриутробной и материнской инфекции.
Пенициллины проникают в грудное молоко в небольших количествах. Их назначение обычно считают совместимым с кормлением грудью.
Побочные эффекты пенициллинов:
Побочные эффекты пенициллинов включают:
Реакции гиперчувствительности, включая сыпь (наиболее распространенное явление)
Желудочно-кишечный дискомфорт, включая тошноту, рвоту и диарею
Другие отрицательные воздействия встречаются реже.
Пероральный пенициллин может привести к появлению черного ворсинчатого языка из-за раздражения глоссальной поверхности и кератинизации поверхностных слоев. Это редкое и безопасное состояние, которое разрешается после отмены антибиотика.
Аллергия
К большинству отрицательных явлений относятся аллергические реакции:
Немедленные реакции: анафилаксия (которая может вызвать смерть в течение нескольких минут), крапивница и ангионевротический отек (в 1–5 случаях на 10 000 инъекций), и смерть (приблизительно в 0,3 случаев на 10 000 инъекций)
Замедленные реакции: сывороточная болезнь, сыпь (например, пятнистая, папулезная, кореподобная) и эксфолиативный дерматит (который обычно появляется после 7–10 дней терапии)
Большинство пациентов, которые говорят об аллергической реакции на пенициллин, не реагируют на последующее введение пенициллина. Хотя и в малой степени, риск аллергической реакции приблизительно в 10 раз выше для тех пациентов, у которых была предыдущая аллергическая реакция. Многие пациенты говорят о неблагоприятных реакциях на пенициллин, которые не являются в действительности аллергическими (например, отрицательное воздействие на желудочно-кишечном тракте, неспецифические симптомы).
Если у пациентов наблюдается неопределенная или непоследовательная история аллергии на пенициллин, а назначение альтернативных антибиотиков не является эффективным или удобным, можно провести кожную пробу. Десенсибилизацию можно предпринять у пациентов с положительной кожной пробой, если нет альтернативы антибиотикам пенициллинового ряда. Однако пациентам с анафилаксией, связанной с приемом пенициллина в анамнезе, нельзя назначать другие пенициллины или какие-либо бета-лактамы с похожим строением боковых цепей (включая необходимые для проведения кожной пробы), кроме крайне редких обстоятельств, когда нельзя найти никакой замены и прием антибиотика будет проводиться под тщательным контролем врача. В таких случаях требуются особая предосторожность и режимы десенсибилизации.
Высыпания
Сыпь чаще встречается при приеме ампициллина и амоксициллина, чем при приеме других пенициллинов. У пациентов с инфекционным мононуклеозом часто развивается неаллергическая сыпь, как правило, пятнистопапуллезная, обычно начинающаяся между 4 и 7 днями лечения.
Другие отрицательные явления
Пенициллин может также вызывать следующие явления:
Токсические поражения центральной нервной системы (например, приступы судорог), если дозы высокие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью
Нефрит
Диарея, визванная Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (псевдомембранозный колит)
Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса
Лейкопения
Тромбоцитопения
Лейкопения чаще всего проявляется при приеме нафциллина. Любой пенициллин, используемый в очень высоких внутривенных дозах, может вмешиваться в функцию тромбоцитов и вызывать кровотечение.
Другие отрицательные явления включают в себя боль в месте внутримышечной инъекции, тромбофлебит, когда одно и то же место неоднократно задействовано при внутривенных инъекциях, и при назначении пероральных растворов, нарушения желудочно-кишечного тракта.
Рекомендации по дозированию пенициллинов
Поскольку пенициллины, за исключением антистафилококковых пенициллинов (например, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин), достигают высоких уровней в моче, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью их дозировка должна быть уменьшена. Пробенецид подавляет секрецию почечных канальцев для многих пенициллинов, повышая уровни в крови. Они иногда назначаются одновременно, чтобы поддержать высокие уровни в крови.
