Тромбоциты – циркулирующие фрагменты клетки, которые функционируют в системе свертывания крови. Тромбопоэтин способствует контролю количества циркулирующих тромбоцитов, стимулируя костный мозг к выработке мегакариоцитов, которые в свою очередь начинают выделять из своей цитоплазмы тромбоциты. Тромбопоэтин вырабатывается в печени с постоянной скоростью, и его циркулирующий уровень определяется тем, насколько он связан с циркулирующими тромбоцитами и, возможно, с мегакариоцитами костного мозга, а также степенью выведения циркулирующих тромбоцитов. Тромбоциты циркулируют от 7 до 10 дней. Около одной трети всегда временно удерживаются в селезенке.
Количество тромбоцитов, как правило, от 140 000 до 440 000/мкл (140-440 × 109/л). Однако количество может меняться в зависимости от фазы менструального цикла, понижаться во время беременности (гестационная тромбоцитопения) и увеличиваться при действии воспалительных цитокинов (вторичный, или реактивный тромбоцитоз). Тромбоциты в конце концов разрушаются в процессе апоптоза, процесса независимого от селезенки.
Тромбоцитарные заболевания включают:
Аномальное увеличение тромбоцитов (тромбоцитемия и реактивный тромбоцитоз)
Уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения)
Нарушение функции тромбоцитов
Любое из этих состояний, даже те, при которых заметно повышены тромбоциты, может вызвать неполноценное образование гемостатических пробок и кровотечение.
Риск кровотечения обратно пропорционален количеству тромбоцитов и тромбоцитарной функции (см. таблицу Количество тромбоцитов и риск кровотечения). Когда функция тромбоцитов снижается (например, в результате уремии или применения нестероидных противовоспалительных препаратов [НПВП], аспирина или другого лекарства), риск кровотечения увеличивается.
Количество тромбоцитов и риск кровотечения
Количество тромбоцитов | Риск кровотечения* |
|---|---|
≥ 50 000/мкл (≥ 50 × 109/л) | Минимальный |
20 000-50 000/мкл (20–50 × 109/л) | Незначительное кровотечение после травмы |
< 20 000/мкл (< 20 × 109/л) | Спонтанное кровотечение |
< 5000/мкл (< 5 × 109/л) | Серьёзные, возможно,угрожающие жизни спонтанное кровотечение |
* Снижение функции тромбоцитов (например, из-за уремии или применения нестероидных противовоспалительных препаратов [НПВП], аспирина или другого лекарства) увеличивает риск кровотечения в каждом диапазоне количества тромбоцитов. | |
Этиология тромбоцитарных заболеваний
Тромбоцитемия и тромбоцитоз
Эссенциальная тромбоцитемия является миелопрофилеративным новообразованием (ранее называемое миелопрофилеративным заболеванием), в основе которого лежит избыточное образование тромбоцитов вследствие клональной аномалии гемопоэтических стволовых клеток. Не существует корреляции между количеством тромбоцитов и риском тромбообразования, но у некоторых пациентов с экстремальным тромбоцитозом (т.е., > 1 000 000/мкл [> 1000 × 109/л]) развивается кровотечение в связи с потерей высокомолекулярного мультимера фактора фон Виллебранда (приобретенная болезнь Виллебранда типа 2В).
Реактивный тромбоцитоз представляет собой сверхпроизводство тромбоцитов вследствие какого-либо другого заболевания. Есть много причин, включающих острую инфекцию, хронические воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, туберкулез, саркоидоз), дефицит железа и тот или иной рак. Реактивный тромбоцитоз обычно не связан с повышенным риском развития тромбоза или кровотечения.
Тромбоцитопения
Причины тромбоцитопении можно классифицировать по механизму действия (см. таблицу Классификация тромбоцитопений) и включают в себя следующее:
Снижение образования тромбоцитов
Увеличение селезеночной секвестрации тромбоцитов с нормальной продолжительностью существования тромбоцитов
Повышенную деструкцию или потребление тромбоцитов (как иммунологические, так и неиммунологические причины)
Снижение количества тромбоцитов
Классификация тромбоцитопений
Причина | Условия |
|---|---|
Уменьшение или отсутствие мегакариоцитов в костном мозге | Миелосупрессивные препараты (например, гидроксимочевина, интерферон альфа-2b, химиотерапевтические препараты) Пароксзимальная ночная гемоглобинурия (у некоторых пациентов) |
Сниженная выработка тромбоцитов, несмотря на присутствие мегакариоцитов в костном мозге | Алкоголь-индуцированная тромбоцитопения Использование Бортезомиба ВИЧ-ассоциированнаятромбоцитопения Миелодиспластические синдромы (у некоторых пациентов) |
Удержание тромбоцитов в увеличеной селезенке | Цирроз с застойнойспленомегалией |
Иммунологическое разрушение | Системные ревматические заболевания Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения Гепатит B-ассоциированная тромбоцитопения (редко) Гепатит С-ассоциированная тромбоцитопения ВИЧ-ассоциированнаятромбоцитопения Лимфопролиферативные нарушения (например, хронический лимфолейкоз) Аллоиммунная тромбоцитопения новорожденных Посттрансфузионная пурпура |
Неиммунологическое разрушение | Некоторые системные инфекции (например, гепатит [любой], инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция или лихорадка денге) Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Гемолитический уремический синдром Тромбоцитопения при остром респираторном дистресс-синдроме |
Разбавление | Массовая заместительное илиобменное переливание крови эритроцитов (при большинствепереливанийэритроцитов используются хранимые эритроциты, которыене содержат большогочисла жизнеспособных тромбоцитов) |
Неизвестная причина | Беременность (например, гестационная тромбоцитопения, HELLP-синдром [hemolysis (гемолиз), elevated (повышение уровня) liver enzymes (ферментов печени), а также low (низкое содержание) platelets (тромбоцитов)])* † |
*Возможные механизмы могут включать ускоренное разрушение, снижение выработки и секвестрацию плаценты | |
† Дополнительную информацию можно найти у Фогерти А.Э. (Fogerty AE) и Кутера Д.Ж. (Kuter DJ). How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726 | |
Большое количество лекарств может вызывать тромбоцитопению, как правило, вызывая иммунологические разрушения.
Среди наиболее распространенных причин тромбоцитопении можно выделить следующие:
Беременность (гестационная тромбоцитопения; HELLP синдром [гемолиз, повышение уровня ферментов печени, а также низкое содержание тромбоцитов]) (1).
Препараты, вызывающие иммуноопосредованную деструкцию тромбоцитов (обычно гепарин, триметоприм/сульфаметоксазол, реже хинин [коктейльная пурпура] или абциксимаб) и редко вакцинация (например, от гриппа, опоясывающего лишая, кори, эпидемического паротита и краснухи, COVID-19)
Лекарства и вещества, вызывающие дозозависимое подавление функции костного мозга (например, химиотерапевтические средства, этанол)
Системную инфекцию
Иммунные нарушения (например, иммунная тромбоцитопения [ИТП], антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка)
Нарушение функции тромбоцитов
Тромбоцитарная дисфункция может быть связана с тромбоцитарным дефектом или с внешними факторами, которые влияют на нормальный уровень тромбоцитов. Дисфункция может быть наследственной и приобретенной. К наследственным нарушениям функции тромбоцитов относятся болезнь фон Виллебранда, наиболее распространенное наследственное геморрагическое заболевание, и наследственные нарушения функции тромбоцитов, которые встречаются гораздо реже. Приобретенные нарушения функций тромбоцитов обычно вызываются заболеваниями (например, почечной недостаточностью), а также аспирином и другими лекарственными препаратами.
Справочные материалы по этиологии
1. Fogerty AE, Kuter DJ. How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726
Симптомы и признаки тромбоцитарных заболеваний
Следствием повреждения тромбоцитов является типичная картина кровотечения
Множественные кровоизлияния на коже (наиболее проявляется на нижней части ног)
Разрозненные мелкие кровоподтеки в местах небольших ушибов или местах венепункции
Кровотечения из слизистых (ротоглотки, носовой, гастроэнтерологии, мочеполовой)
Чрезмерное кровотечение после хирургического вмешательства
чрезмерное менструальное кровотечение
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Экхимозы ‒ это крупные фиолетовые синяки, которые видны на ноге этого пациента.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Петехии ‒ это небольшие красные пятна, которые видны на нёбе этого пациента.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Экхимозы ‒ это крупные фиолетовые синяки, которые видны на ноге этого пациента.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Петехии ‒ это небольшие красные пятна, которые видны на нёбе этого пациента.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Выраженное кишечное кровотечение и кровотечение в центральной нервной системе возникают редко, но могут быть опасными для жизни. Однако, кровотечение в ткани (например, глубокие висцеральные гематомы или гемартрозы) редко встречается при тромбоцитопении, вместо этого у пациентов обычно наблюдается немедленно возникающее после травмы поверхностное кровотечение. Кровотечение в тканях (обычно появляющееся в период до дня после травмы) предполагает нарушения коагуляции крови (например, гемофилия).
Диагностика тромбоцитарных заболеваний
Клинические проявления кровоизлияний и кровотечений из слизистых
Общий анализ крови (ОАК) с тромбоцитами, исследование свертываемости, мазок периферической крови
Иногда аспирация костного мозга
Иногда антиген фон Виллебранда, активность связывания тромбоцитов и мультимерные исследования
Тромбоцитарные нарушения наблюдаются у пациентов с кровоизлияниями и кровотечениями слизистой. Необходимо назначить общий анализ крови с количеством тромбоцитов, исследование свертываемости крови и мазка периферической крови. Гипертромбоцитоз и тромбоцитопения диагностируются на основании определения количества тромбоцитов. Исследования коагуляции нормальны, если нет сопутствующей коагулопатии. У больных с нормальным клиническим анализом крови, количеством тромбоцитов, международным нормализованным отношением (МНО) и активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) подозревают дисфункцию тромбоцитов или стенок сосудов.
Здравый смысл и предостережения
|
Тромбоцитопения
Обследование мазков периферической крови важно у пациентов с тромбоцитопенией, поскольку автоматический подсчет тромбоцитов иногда показывает псевдотромбоцитопению из-за слипания тромбоцитов, вызванного реагентом этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), присутствующим в большинстве пробирок для взятия крови. Кроме того, можно увидеть шизоциты, которые могут свидетельствовать о клапанном гемолизе, тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) или диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром — см. таблицу Результаты анализа периферической крови при тромбоцитопении).
Аспирация костного мозга часто необходима, если мазок показывает нарушения, отличные от тромбоцитопении, такие как ядросодержащие эритроциты или аномальные, или незрелые лейкоциты. Аспирация костного мозга дает возможность оценить количество и образование мегакариоцитов и является определяющим тестом для многих заболеваний, затрагивающих костный мозг. Если костный мозг является нормальным, но селезенка увеличена, вероятной причиной тромбоцитопении является увеличенное удерживание в селезенке. Если костный мозг нормальный и селезенка не увеличена, то вероятной причиной является избыточное разрушение тромбоцитов.
Тем не менее нормальное число и образование мегакариоцитов не всегда означает нормальное производство тромбоцитов. Например, у многих пациентов с иммунной тромбоцитопенией (ИТП) может наблюдаться пониженное образование тромбоцитов, при нормальном образовании и увеличенном количестве мегакариоцитов. В действительности пациентам, которые обращаются с характерными чертами иммунной тромбоцитопении, редко необходимо исследование костного мозга.
У пациентов с тромбоцитопенией определение незрелой фракции тромбоцитов в периферической крови иногда является полезным показателем, поскольку его значение повышается, когда костный мозг продуцирует тромбоциты, и не увеличивается при уменьшении продукции тромбоцитов в костном мозге, аналогично количеству ретикулоцитов при анемии.
Чтобы дифференцировать ИТП от других причин тромбоцитопении, у некоторых пациентов может быть клинически информативным измерение антитромбоцитарных антител (1). Тестирование на ВИЧ проводится у пациентов с ВИЧ-инфекцией, гепатитом В или С или сочетанной инфекции ВИЧ и гепатит и у тех, у кого повышен риск заражения этими инфекциями.
Показатели периферической крови при тромбоцитопенических заболеваниях
Нормальные эритроциты и лейкоциты | Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения Тромбоцитопения, связанная с гепатитом С Тромбоцитопения, связанная с ВИЧ Посттрансфузионная пурпура |
Фрагментация эритроцитов (шизоциты) | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) HELLP-синдром ( г емолитическая анемия, повышенное содержание п еченочных ферментов, низкие тромбоциты) Гемолитический уремический синдром Метастатический рак Преэклампсия с ДВС Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Клапанный гемолиз |
Аномалии лейкоцитов | Гиперсегментированные полиморфноядерные лейкоциты при мегалобластических анемиях Незрелые клетки при лейкозе из больших гранулярных лейкоцитов или увеличенные зрелые лимфоциты при хроническом лимфолейкозе Заметное снижениегранулоцитов при апластической анемии |
Часто гигантские тромбоциты (достигающие размеров эритроцитов) | Синдром Бернарда-Сулье Заболевания, связанные с миозином, тяжелой цепью 9, немышечным геном (MYH9) Другие врожденные тромбоцитопении |
Аномалии эритроцитов, ядросодержащие эритроцитыи незрелые гранулоциты | |
Агрегация тромбоцитов | Псевдотромбоцитопения |
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Подозреваемая дисфункция тромбоцитов
У пациентов с дисфункцией тромбоцитов лекарственный препарат является подозреваемой причиной, если симптомы начались только после того, как пациент начал принимать потенциально провоцирующий препарат (например, аспирин), прасугрел, клопидогрель, тикагрелор, абциксимаб). Дисфункция тромбоцитов, вызванная лекарственными средствами, может быть тяжелой, но специализированные анализы необходимы редко.
Наследственную причину можно заподозрить, если всю жизнь пациент страдает от синяков, длительной, обильной менструации, кровотечений после удаления зуба, хирургических вмешательств, родов, или обрезания. В случае подозрения наследственных причин, выполняют плановоеисследование на антиген фактора Виллебранда (ФВ) и активность ФВ.
У пациентов с подозреваемыми наследственными нарушениями анализы на агрегацию тромбоцитов могут установить дефект в том, как тромбоциты отвечают на различные агонисты тромбоцитов (аденозиндифосфат [АДФ], коллаген, тромбин) и, таким образом, выявить тип дефекта тромбоцитов.
Дисфункция тромбоцитов, вызванная большинством системных заболеваний, обычно протекает в легкой форме и имеет незначительное клиническое значение; у этих пациентов причиной клинического заболевания является системное заболевание, и гематологические исследования не нужны. Однако у пациентов с почечной недостаточностью может развиться обильное кровотечение.
Справочные материалы по диагностике
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Лечение тромбоцитарных заболеваний
Остановка приема препаратов, которые нарушают функцию тромбоцитов
Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ТПО-РА)
Ограничить переливания тромбоцитов
Изредка назначают антифибринолитические препараты
Пациентам с тромбоцитопенией или дисфункцией тромбоцитов нельзя принимать препараты, провоцирующие данные заболевания, особенно аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Пациентам, которые уже употребляют данные препараты, необходимо найти им замену или прекратить вообще употреблять их.
Пациентам могут потребоваться переливания тромбоцитов, но переливание производится только в очень небольшом количестве случаев. Например, переливание тромбоцитов является основной терапией для пациентов с тромбоцитарной дисфункцией и активным кровотечением или для тех, кто нуждается в инвазивной процедуре. Профилактические переливания тромбоцитов следует использовать умеренно, т.к. при частом применении они могут потерять свою эффективность в связи с развитием аллоантител.
Если причиной тромбоцитопении является снижение продукции тромбоцитов, переливания ТПО-РА (например, ромиплостима, элтромбопага, аватромбопага) или антифибринолитических средств (например, аминокапроновой кислоты, транексамовой кислоты) назначаются пациентам с любым из следующих признаков:
Активное кровотечение
Тяжелая тромбоцитопения (например, количество тромбоцитов < 10 000/мкл [< 10 × 109/л)
Необходимость инвазивной процедуры
Если разрушение тромбоцитов является причиной тромбоцитопении, переливания назначаются в случае опасного для жизни кровотечения, поражения центральной нервной системы или глазного кровотечения. Другие варианты включают спленэктомию, иммуносупрессивные препараты (включая кортикостероиды), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (TPO-RA) и фостаматиниб (ингибитор тирозинкиназы селезенки).
