Кистозный фиброз (КФ)

Кистозный фиброз возникает при наследовании двух дефектных копий (вариантов) определенного гена, по одной от каждого родителя. Этот ген называется регулятором трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR). Существует ряд вариантов гена CFTR. Например, наиболее распространенным является вариант F508del. Ген CFTR контролирует выработку белка, регулирующего движение хлоридов, бикарбоната и натрия (соли) через клеточные мембраны. Варианты гена CFTR вызывают нарушение функции белка. Если белок не работает должным образом, движение хлоридов, бикарбоната и натрия нарушается, что приводит к сгущению и повышению вязкости выделений различных желез организма. 

Около 3 из 100 человек европеоидной расы по всему миру являются носителями одной дефектной копии гена CFTR. Люди с одной дефектной копией являются носителями, но они не болеют кистозным фиброзом. Около 3 из 10 000 человек европеоидной расы наследуют две дефектные копии гена, и в результате у них возникает кистозный фиброз.

Кистозный фиброз: сгущение слизи

3D модель

Кистозный фиброз поражает многие органы человека и практически все железы, которые выводят выделения в протоки (экзокринные железы).

Эта болезнь чаще всего поражают такие органы, как

• Легкие

• Поджелудочная железа

• Кишечник

• Печень и желчный пузырь

• Репродуктивные органы

При рождении легкие являются нормальными, однако проблемы могут возникнуть в любое время после рождения, поскольку густые выделения начинают закупоривать периферические дыхательные пути (образование слизистых пробок). Образование слизистых пробок ведет к хроническим бактериальным инфекциям и воспалению, что вызывает стойкое повреждение дыхательных путей (образование бронхоэктазов). Такие проблемы обуславливают возрастающее затруднение дыхания и снижают способность легких доставлять кислород в кровь. У людей могут также часто возникать бактериальные инфекции дыхательных путей, влияющие на околоносовые пазухи.

В результате закупорки протоков поджелудочной железы пищеварительные ферменты не могут попасть в тонкий кишечник. Нехватка этих ферментов ведет к ухудшению всасывания жиров, белков и витаминов (нарушение всасывания). Нарушения всасывания, в свою очередь, могут привести к недостаточности питания и замедлению роста. Кроме того, в поджелудочной железе могут образоваться рубцы, в результате чего в ней образуется недостаточно инсулина, и у некоторых больных возникает диабет. Однако у небольшой доли людей, страдающих кистозным фиброзом и являющихся носителями определенных вариантов, проблем с пищеварительными ферментами поджелудочной железы не возникает.

Кишечник может быть заблокирован густыми выделениями. Эта закупорка часто возникает сразу после рождения, потому что содержимое пищеварительного тракта плода (называемое меконием) аномально густое. Такая закупорка в тонком кишечнике называется мекониевой непроходимостью кишечника, а в толстом кишечнике — синдромом мекониальной пробки. У детей старшего возраста и взрослых также могут возникать запоры и кишечная непроходимость (синдром дистальной кишечной обструкции).

Печень и желчный пузырь могут быть заблокированы густыми выделениями, которые в конечном итоге могут вызвать рубцевание печени (фиброз). Могут образоваться камни в желчном пузыре.

Репродуктивные органы могут быть заблокированы густыми выделениями, что может привести к бесплодию. Почти все мужчины с этой проблемой бесплодны, но бесплодие у женщин встречается гораздо реже.

Потовые железы кожи вырабатывают жидкость, содержащую больше соли, чем обычно, что повышает риск обезвоживания.

Кистозный фиброз в легких

3D модель

Приблизительно у 15–20 % новорожденных с кистозным фиброзом развивается мекониевая непроходимость кишечника, вызывающая рвоту, увеличение (вздутие) живота и отсутствие опорожнения кишечника. Мекониевая непроходимость кишечника иногда осложняется перфорацией кишечника — опасным состоянием, ведущим к инфицированию, развитию перитонита (воспаление ткани, выстилающей брюшную полость и органы брюшной полости), а при отсутствии лечения — к шоку и смерти. У некоторых новорожденных наблюдается заворот кишечника или нарушение развития кишечника. У новорожденных с мекониевой непроходимостью кишечника практически всегда возникают и другие симптомы кистозного фиброза.

Первым симптомом кистозного фиброза у тех новорожденных, у которых не развивается мекониевая непроходимость кишечника, часто является задержка восстановления веса, который был при рождении, или недостаточный набор веса в возрасте 4-6 недель. Недостаточный набор веса обусловлен нарушением всасывания питательных веществ, связанным с недостаточным количеством панкреатических ферментов. У новорожденных наблюдается частый, обильный, дурно пахнущий, жирный стул в больших объемах и вздутие живота. Без лечения прибавка в весе происходит медленно, несмотря на нормальный или повышенный аппетит.

Если диагноз не установлен при скрининговом обследовании новорожденных, около половины детей с кистозным фиброзом впервые попадают к врачу в связи с частым кашлем, свистящими хрипами и инфекциями дыхательных путей. Кашель, являющийся наиболее заметным симптомом, часто сопровождается срыгиванием, рвотой и нарушениями сна. У детей может наблюдаться затруднение дыхания, свистящие хрипы или оба симптома одновременно. По мере прогрессирования заболевания у детей снижается выносливость к физической нагрузке, легочные инфекции возникают все чаще, грудная клетка становится бочкообразной, а кислородная недостаточность может вызвать утолщение концевых фаланг пальцев (см. Утолщение концевых фаланг пальцев) и посинение ногтевых лож. В полости носа могут образоваться полипы. Околоносовые пазухи могут заполняться густыми выделениями, что приводит к их хроническим или рецидивирующим инфекциям.

У детей более старшего возраста и взрослых могут возникать случаи запора или может развиться рецидивирующая и иногда хроническая закупорка кишечника. Симптомы включают изменение режима дефекации, спастические боли в животе, пониженный аппетит и иногда рвоту. У детей более старшего возраста и взрослых относительно часто отмечается гастроэзофагеальный рефлюкс.

Если у ребенка или взрослого с кистозным фиброзом наблюдается повышенное потоотделение, вызванное жаркой погодой или повышением температуры тела, в результате потери солей и воды может возникнуть обезвоживание. Родители могут заметить образование кристалликов соли на коже ребенка или ее соленый вкус.

У подростков часто замедлен рост и наблюдается задержка полового развития.

При прогрессировании заболевания основным поводом для беспокойства становятся легочные инфекции. Рецидивирующие легочные инфекции постепенно разрушают легкие.

Всем новорожденным в США проводят скрининговые тесты на кистозный фиброз. Для этого каплю крови помещают на фильтровальную бумагу и определяют в ней уровень трипсина (пищеварительного фермента поджелудочной железы). Если уровень трипсина в крови повышен, новорожденным проводят подтверждающие анализы, которые включают анализ пота и/или генетический анализ. В настоящее время большинство случаев кистозного фиброза диагностируются при помощи скрининговых тестов у новорожденных.

Если скрининг у новорожденных не был проведен, диагноз кистозного фиброза, как правило, подтверждают в младенческом или раннем детском возрасте, но приблизительно у 10 % больных этим заболеванием кистозный фиброз не диагностируют до подросткового или взрослого возраста.

Анализ пота проводят новорожденным с положительными результатами скринингового обследования новорожденных, а также младенцам, детям и взрослым пациентам с симптомами, которые позволяют предположить наличие кистозного фиброза. При этом анализе, который проводится в амбулаторных условиях, определяют количество соли в поте. На кожу наносят препарат пилокарпин для стимуляции потоотделения, а затем используют фильтровальную бумагу или тонкие пластиковые трубочки для сбора пота. После этого определяют концентрацию соли в поте. Концентрация соли, превышающая нормальную, подтверждает диагноз кистозного фиброза у людей с симптомами кистозного фиброза или у тех, родной брат или сестра которых болеют кистозным фиброзом. Хотя результаты этого анализа действительны при выполнении его в любое время по прошествии 48 часов после рождения, у новорожденного, которому еще не исполнилось 2 недель, получить достаточное для проведения анализа количество пота может быть трудно.

Генетический анализ патологического гена CFTR может помочь установить диагноз кистозного фиброза у новорожденного с положительным результатом скринингового обследования новорожденных, у человека с одним или несколькими типичными симптомами или у человека с родным братом или сестрой, страдающим от кистозного фиброза. Обнаружение двух патологических генов кистозного фиброза (вариантов) подтверждает диагноз кистозного фиброза. Тем не менее, положительный результат анализа пота все же необходим для подтверждения диагноза. Кроме того, поскольку типичный генетический анализ не может обнаружить все из более чем 2000 различных вариантов, характерных для кистозного фиброза, его отрицательный результат (отсутствие двух вариантов) не гарантирует, что у данного человека нет кистозного фиброза (хотя вероятность наличия кистозного фиброза очень мала). Заболевание может быть диагностировано пренатально с помощью генетического анализа плода после проведения биопсии ворсин хориона или амниоцентеза.

Некоторых младенцев с положительным результатом скринингового обследования новорожденных на кистозный фиброз трудно классифицировать даже после выполнения анализа пота и генетического анализа. Это — младенцы, у которых отсутствуют симптомы, связанные с кистозным фиброзом, результаты анализа пота находятся между положительным и отрицательным диапазонами, а также отсутствует или имеется только один вариант гена кистозного фиброза. Диагноз в этой группе звучит как «метаболический синдром, связанный с CFTR» (CRMS); он также известен под названием «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на кистозный фиброз» (CFSPID). Хотя большинство этих младенцев остаются здоровыми, в более позднем возрасте примерно у 10 % из них развиваются симптомы, связанные с кистозным фиброзом, и им ставят диагноз кистозного фиброза или заболевания, связанного с кистозным фиброзом. Таким образом, всех этих детей следует регулярно наблюдать в центрах лечения кистозного фиброза.

У некоторых людей, обычно у взрослых, развиваются симптомы поражения только одного органа, часто с промежуточными результатами анализа пота и без двух вариантов, вызывающих кистозный фиброз. Например, симптомы могут влиять только на поджелудочную железу (приводя к панкреатиту), легкие (приводя к развитию бронхоэктазов) или мужские половые орган (приводя к бесплодию). Им ставится диагноз расстройства, связанного с CFTR.

Исследование на предмет носительства может быть сделано людям, которые хотят стать родителями или которым требуется наблюдение за беременностью. В частности, родственники больного кистозным фиброзом могут пожелать узнать, повышен ли у них риск рождения детей с данным заболеванием. Им необходимо предложить проведение генетического анализа и консультирования. Для определения наличия патологического гена кистозного фиброза (варианта) берут образец крови.

Если у обоих будущих родителей есть хотя бы один вариант, их дети могут заболеть кистозным фиброзом. Если оба родителя являются носителями дефектного гена кистозного фиброза, при каждой беременности риск рождения ребенка с кистозным фиброзом составляет 25 %, рождения ребенка-носителя патологического гена — 50 % и рождения ребенка без дефектного гена кистозного фиброза — 25 %.

Поскольку при кистозном фиброзе поражаются несколько органов, полезными могут быть и другие обследования. Уровень панкреатических ферментов обычно низкий, и при анализе стула могут быть обнаружены низкие или не поддающиеся выявлению уровни пищеварительных ферментов эластазы (которые выделяются поджелудочной железой) и высокие уровни жира.

Анализы крови выполняются для определения пониженной секреции инсулина и повышенного уровня сахара в крови. Также проводятся анализы крови для выявления проблем с печенью и измерения уровней жирорастворимых витаминов.

Врачи обычно берут образцы материала из горла или из материала, отхаркиваемого из легких, и культивируют их для выявления бактерий в дыхательных путях и для принятия решения о том, какие антибиотики могут понадобиться.

Функциональные тесты легких могут продемонстрировать нарушения дыхания и являются хорошим индикатором функции легких. Эти анализы выполняют несколько раз в год и в случае ухудшения состояния здоровья человека.

Кроме того, для документирования легочной инфекции и степени повреждения легких могут быть полезны рентгенологическое исследование органов грудной клетки и компьютерная томография (КТ). КТ носовых пазух делают людям, имеющим серьезные симптомы заболевания околоносовых пазух, в особенности если у них есть носовые полипы или если у них рассматривается возможность хирургического вмешательства в полости носа.

Лечение заболеваний легких сосредоточено на следующие аспектах:

• предотвращение закупорки дыхательных путей;

• контроль инфекций.

Больной должен получать все плановые прививки, особенно против инфекций, которые могут вызывать проблемы с дыханием, например, против гемофильной палочки, гриппа, кори, коклюша, пневмококка, ветряной оспы и COVID-19.

После установления диагноза кистозного фиброза начинают применять методы очищения дыхательных путей, к которым относится постуральный дренаж, перкуссия грудной клетки, вибрация руками по стенке грудной клетки, а также улучшение откашливания (см. Физиотерапия грудной клетки). Родители маленьких детей могут пройти обучение этим методикам и выполнять их дома ежедневно. Дети более старшего возраста и взрослые могут выполнять процедуры очищения дыхательных путей самостоятельно с помощью специальных устройств для дыхания, надувного корсета, который вибрирует с высокой частотой (высокочастотный осциллирующий корсет), или специальных дыхательных упражнений. Аэробные упражнения при их регулярном выполнении также могут помочь в очищении дыхательных путей.

Бронхолитики — это лекарственные препараты, которые предотвращают сужение дыхательных путей. Бронхолитики обычно принимают в форме аэрозоля. При тяжелых заболеваниях легких и низком уровне кислорода в крови может быть необходима кислородная терапия. В целом при хронической дыхательной недостаточности использование аппарата искусственной вентиляции легких (дыхательной машины) не приносит больным пользы. Однако иногда краткосрочное применение искусственной вентиляции в условиях больницы может быть полезным при острой инфекции, после хирургических вмешательств или при ожидании трансплантации легких.

Широко используются лекарственные препараты, которые способствуют разжижению густой слизи в дыхательных путях, такие как дорназа альфа или гипертонический раствора хлорида натрия (высококонцентрированный раствор соли). Эти лекарственные препараты вдыхаются через небулайзер. Они облегчают откашливание мокроты, улучшают функцию легких и также могут снизить частоту серьезных инфекций дыхательных путей.

Кортикостероиды, такие как преднизон или дексаметазон, назначаемые для приема перорально, могут облегчить симптомы у младенцев с тяжелым воспалением бронхов, у людей с суженными дыхательными путями, которым не помогают бронхолитики, и у людей с аллергической реакцией легких на определенный тип грибка (аллергический бронхолегочной аспергиллез). Аллергический бронхолегочный аспергиллез также лечат путем назначения противогрибковых препаратов внутрь, в вену или обоими путями.

Для замедления ухудшения функции легких иногда используют ибупрофен — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП).

Для лечения как острых, так и хронических инфекций дыхательных путей у людей с кистозным фиброзом часто используются антибиотики. Чтобы идентифицировать возбудитель инфекции и помочь врачу выбрать лекарственные препараты, которые с наибольшей вероятностью смогут бороться с заболеванием, через регулярные промежутки времени берут и исследуют образец откашливаемой мокроты или мазка с задней части горла и миндалин. Как правило, обнаруживают золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), в том числе метициллин-резистентные или метициллин-чувствительные штаммы, и синегнойную палочку (Pseudomonas). Для лечения стафилококковых инфекций можно принимать перорально различные антибиотики. Для лечения новой инфекции, вызванной синегнойной палочкой (Pseudomonas), пациентам назначают ингаляционную форму тобрамицина, азтреонама или колистина в течение 4 недель.

Однако если инфекция тяжелая или приводит к значительному усугублению симптомов или ухудшению функции легких, может потребоваться введение антибиотиков в вену (внутривенно). Для этого лечения аминогликозид тобрамицин (или в некоторых случаях амикацин) назначается в сочетании с другим антибиотиком, который специфически воздействует на синегнойную палочку (Pseudomonas). В число этих других антибиотиков входят цефалоспорины, пенициллины, фторхинолоны и монобактамы. Это лечение часто требует госпитализации, но частично лечение может проводиться и в домашних условиях.

Длительное применение тобрамицина или азтреонама в виде ингаляций каждый второй месяц, а также постоянный прием перорального антибиотика азитромицина 3 раза в неделю может помочь контролировать хроническуюинфекцию, вызванную синегнойной палочкой, и замедлить снижение функции легких.

Модуляторы CFTR — это пероральные лекарственные препараты для непрерывного приема, которые улучшают функцию дефектного белка, вырабатываемого вариантами в гене CFTR.

Существуют 4 модулятора CFTR или их комбинации для людей с определенными вариантами: ивакафтор, люмакафтор/ивакафтор, тезакафтор/ивакафтор и элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор. Эти лекарственные препараты могут использоваться для лечения около 90 % людей с кистозным фиброзом. Врачи назначают эти лекарственные препараты людям с учетом их возраста и имеющихся вариантов.

Ивакафтор может назначаться пациентам в возрасте 1 месяца и старше, у которых имеется по крайней мере 1 копия специфического варианта кистозного фиброза.

Комбинация люмакафтора и ивакафтора может назначаться людям в возрасте 1 года и старше, которые являются носителями 2 копий варианта F508del.

Комбинация тезакафтора и ивакафтора может назначаться пациентам в возрасте 6 лет и старше, которые являются носителями 2 копий варианта F508del или других установленных вариантов.

Комбинация элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора может назначаться пациентам в возрасте 2 лет и старше, которые являются носителями по крайней мере 1 копии варианта F508del или 1 копии некоторых других редких вариантов.

Модуляторы CFTR могут улучшить функцию легких, поджелудочной железы и качество жизни, повысить вес, а также уменьшить концентрацию соли в поте, а также частоту легочных инфекций и госпитализаций. Хотя полезными могут быть все эти лекарственные препараты, только ивакафтор и комбинация элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора считаются высокоэффективными.

Врачи работают над созданием лекарственных препаратов, которые помогут людям с другими вариантами, вызывающими кистозный фиброз.

У новорожденных с закупоркой кишечника могут применяться специальные клизменные растворы, но часто требуется хирургическое вмешательство.

У детей старшего возраста и взрослых с запором или частично закупоренным кишечником могут применяться размягчители кала, клизмы и специальные растворы, вводимые через рот или через небольшую гибкую пластиковую трубку (назогастральный зонд), проходящую через нос или рот в желудок.

В пищевом рационе должно быть достаточное содержание калорий и белка для нормального роста. Поскольку переваривание и всасывание могут быть нарушены даже при использовании панкреатических ферментов, большинству детей необходимо потреблять на 30-50 % больше калорий, чем стандартно рекомендовано для обеспечения нормального роста. Доля жиров должна быть нормальной или повышенной. Дополнительные калории для детей и подростков могут быть получены при применении высококалорийных пищевых добавок.

Если у больных всасывается недостаточное количество питательных веществ, им может быть необходимо дополнительное питание через трубку, введенную в желудок или тонкую кишку.

Больные кистозным фиброзом должны получать в два раза большее, чем обычно рекомендуется, суточное количество жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К) в специальной лекарственной форме, которая легче всасывается.

Полезными могут оказаться лекарственные препараты, стимулирующие аппетит (хотя у многих людей с кистозным фиброзом аппетит хороший и без таких препаратов). При физических нагрузках, повышении температуры тела или при жаркой погоде они должны увеличивать прием жидкости и соли.

Больные, у которых при кистозном фиброзе поражена поджелудочная железа, должны принимать капсулы с ферментами поджелудочной железы при каждом приеме пищи. Для младенцев родители открывают капсулы и смешивают содержимое с кислой пищей, такой как яблочное пюре, с тем, чтобы специальная оболочка добавок ферментов поджелудочной железы не растворилась до попадания в кишечник. У некоторых людей лекарственные препараты, снижающие уровень желудочной кислоты, например, блокатор гистаминовых H2-рецепторов или ингибитор протонной помпы, может повысить эффективность ферментов поджелудочной железы. Применение специальных молочных смесей с легкоусвояемыми белками и жирами может помочь младенцам с проблемами поджелудочной железы и задержкой роста.

Больным кистозным фиброзом, у которых возникает сахарный диабет, необходимы инъекции инсулина. Пероральные препараты для лечения диабета неэффективны.

Кроме применения инсулина, лечение предусматривает консультирование по поводу питания, программу самоконтроля диабета и контроль развития осложнений со стороны глаз и почек. Таким больным также нужны специальные консультации по поводу питания, так как стандартные диетические рекомендации для людей только с диабетом или только с кистозным фиброзом недостаточны.

Иногда необходимо хирургическое вмешательство по поводу спавшегося легкого, хронических инфекций носовых пазух, тяжелой хронической инфекции, ограниченной одной областью легких, кровотечения из кровеносных сосудов пищевода, заболеваний желчного пузыря или непроходимости кишечника. Массивное или рецидивирующее кровотечение в легких могут лечить с помощью процедуры, которая называется эмболизацией и заключается в блокировании кровоточащей артерии.

При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода или при тяжелом поражении печени успешной является трансплантация печени.

Трансплантация обоих легких при тяжелом их поражении становится все более обычной и успешной процедурой с увеличением опыта и усовершенствованием методики. У взрослых с кистозным фиброзом средняя выживаемость после двойной трансплантации легких составляет около 9 лет.

Лекарственные препараты для лечения хронического воспаления околоносовых пазух (синусита) необходимы потому, что эта проблема очень распространена. Варианты лечения включают промывание раствором соленой воды через нос (орошение солевым раствором для носа), введение дорназы альфа в нос с помощью небулайзера, а также орошение носа и околоносовых пазух антибиотиками. Для лечения воспаления и отека слизистых оболочек носа (аллергический ринит) рекомендуется спрей для носа с кортикостероидом.

Люди, страдающие сердечной недостаточностью, получают лекарственные препараты (диуретики) для уменьшения количества удерживаемой в их организме жидкости. Диуретики помогают путем увеличения количества воды, которую почки могут вывести из организма. Также следует ограничить потребление поваренной соли и соленой пищи.

Инъекции человеческого гормона роста могут улучшить функцию легких, увеличить рост и массу тела и снизить частоту случаев госпитализации. Однако этот лекарственный препарат дорогостоящий и неудобный в использовании, поэтому врачи редко его прописывают.

Некоторым людям с низким уровнем кислорода в крови может потребоваться дополнительный кислород, который обычно подается через двунаправленную носовую трубку (канюлю). Некоторым из этих людей помогает плотно прилегающая маска, надетая на нос или на нос и рот. Смесь кислорода и воздуха поступает через маску под давлением. Этот метод, называемый двухфазной вентиляцией с положительным давлением в дыхательных путях (ДВПДДП) или постоянным положительным давлением в дыхательных путях (ППДДП), помогает поддерживать нормальный уровень кислорода во время сна.

Больным с кистозным фиброзом и членам их семей следует обсудить со своим врачом и группой по уходу их прогноз и виды лечения, которые они хотят получить. Эти обсуждения особенно важны для людей, функция легких которых ухудшается. Люди должны быть готовы к тому, что должно произойти, и должны знать, какие методы лечения могут быть использованы для продления жизни. При поздних стадиях кистозного фиброза больные и их родственники должны обсудить потенциальные выгоды и недостатки трансплантации легких.

Врачи должны предоставить больным кистозным фиброзом информацию, которая им нужна для выбора медицинской помощи, и помочь им определить, как и когда принять факт умирания и каким образом говорить о смерти.

Когда интенсивное лечение перестает приносить пользу, врачи могут назначить лечение, направленное лишь на облегчение симптомов (так называемый паллиативный уход). Лучше всего принимать решения об уходе в конце жизни значительно раньше, до наступления критической ситуации. Такое заблаговременное принятие решений очень важно, поскольку позже заболевание часто мешает людям донести свои желания. Этот процесс заблаговременного принятия решений об уходе в конце жизни называется предварительным планированием помощи. Такое планирование должно включать оформление соответствующих правовых документов, отражающих пожелания больного в отношении ухода в конце жизни.