Дислипидемия

Первичные дислипидемии обусловлены мутациями одного или многих генов, что приводит либо к гиперпродукции или нарушению клиренса триглицеридов и ЛПНП, либо к недостаточной продукции или ускоренному клиренсу ЛПВП (см. таблицу Генетическая (Первичная) Дислипидемия).

Большинство случаев дислипидемии у взрослых являются вторичными.

Наиболее важной вторичной причиной возникновения дислипидимии в странах с высоким уровнем жизни является

• Малоподвижный образ жизни с избыточным общим калоражем в рационе и избыточным потреблением насыщенных жиров, холестерина и транс-изомеров жирных кислот

Последние содержат полиненасыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты, к которым присоединены атомы водорода; они часто присутствуют в некоторых готовых продуктах питания и так же атерогенны, как и насыщенные жиры.

Среди других распространенных вторичных причин дислипидемии выделяют:

• Сахарный диабет

• Хроническую болезнь почек

• Первичный билиарный цирроз печени и другие холестатические заболевания печени

• Гипотиреоз

• Чрезмерное употребление алкоголя

• Лекарственные препараты, такие как тиазиды, бета-блокаторы, ретиноиды, высокоактивные антиретровирусные препараты, циклоспорин, такролимус, прогестины и глюкокортикоиды; пероральные эстрогены вызывают смешанный эффект (снижение ХС-ЛПНП и повышение ХС-ЛПВП, но также и повышение уровня ТГ)

Вторичными причинами низкого уровня ХС-ЛПВП являются курение сигарет, прием анаболических стероидов, ВИЧ-инфекция и нефротический синдром.

Сахарный диабет занимает особое место среди причин вторичных дислипидемий, поскольку при этом имеет место атерогенная комбинация высокого уровня ТГ, высокого уровня мелких плотных ЛПНП и низкого уровня ЛПВП (диабетическая дислипидемия, гипертриглицеридемия, гиперАпо В). Риск атеросклероза особенно высок при сахарном диабете 2 типа. Сочетание атерогенных факторов может быть связано с ожирением и/или плохим контролем диабета; в этих случаях повышенное содержание свободных жирных кислот (СЖК) в крови увеличивает печеночную продукцию ЛПОНП. Богатые ТГ ЛПОНП передают ТГ и холестерин ЛПНП и ЛПВП, способствуя образованию обогащенных ТГ мелких плотных ЛПНП и клиренсу обогащенных ТГ ЛПВП. Диабетическая дислипидемия часто усугубляется высокой калорийностью диеты и недостаточной физической активностью, характерными для образа жизни многих больных с сахарным диабетом 2 типа. Особый риск сердечно-сосудистых заболеваний в результате этой формы дислипидемии может наблюдаться у больных диабетом женщин.

Общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ) и ХС-ЛПВП измеряются напрямую. Уровни ТС и ТГ отражают содержание холестерина и ТГ во всех липопротеинах крови, включая хиломикроны, ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), ЛПНП и ЛПВП. Даже при отсутствии нарушений липидного обмена уровни ТС и ТГ по различным дням могут изменяться на 10 и 25%, соответственно.

ОХС и ХС-ЛПВП можно определять и не натощак, но точность и воспроизводимость результатов обеспечивается только исследованием натощак (обычно после 12-часового голода).

Анализы необходимо отложить, если у пациента острое течение заболевания, так как при воспалении уровни ТГ и липопротеина (а) возрастают, а уровни холестерина - снижаются. Кроме того, на протяжении 30 дней после острого инфаркта миокарда (ИМ) липидный профиль неустойчив, но на результаты, полученные в первые 24 часа после инфаркта миокарда, обычно можно полагаться при рассмотрении показаний к назначению гиполипидемической терапии.

Уровень ХС-ЛПНП чаще всего рассчитывают как разницу между ОХ и холестерином ЛПВП + ЛПОНП. Концентрацию холестерина ЛПОНП рассчитывают согласно формуле: уровень ТГ÷ 5, поскольку концентрация холестерина в ЛПОНП обычно составляет пятую часть от общего содержания липидов в этих частицах. Таким образом, формула Фридевальда оценивает ЛПНП-Х следующим образом:

Рассчитанный уровень холестерина ЛПНП отражает содержание всего холестерина (кроме холестерина ЛПВП и хиломикронов), включая холестерин ЛППП и липопротеина (а) (ЛП(а).

Для пациентов с повышенным уровнем ТГ ошибки в оценке ЛПОНП-Х увеличиваются при использовании постоянного коэффициента 5. Для получения более надежной оценки ЛПНП-Х может быть использовано уравнение Мартина-Хопкинса. Постоянный коэффициент 5 заменяется новым коэффициентом, основанным на значениях не-ЛПВП-Х и ТГ у пациента (1). Новый коэффициент является регулируемым фактором, который основан на уровнях не-ЛПВП-Х и ТГ у пациента и выводится из таблицы. Оба уравнения Фридевальда и Мартина-Хопкинса были разработаны и утверждены для пациентов в состоянии натощак с уровнем ТГ в сыворотке < 400 мг/дл (< 4,5 ммоль/л).

Уравнение Мартина-Хопкинса выглядит следующим образом:

Уровень ХC-ЛПНП можно определять и прямо, применяя ультрацентрифугирование плазмы (при котором фракции хиломикронов и ЛПОНП отделяются от ХC-ЛПВП и ХC-ЛПНП) и иммунологический метод. Прямые определения могут быть полезными у пациентов с повышенным уровнем ТГ, но обычно в них нет необходимости.

Клинический калькулятор

Уравнение Мартина для липопротеинов низкой плотности (ХC-ЛПНП)

Клинический калькулятор

Липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП)

У некоторых пациентов необходимо провести дополнительные исследования липидов.

Уровни ЛП(а) и С-реактивного белка должны быть измерены у пациентов с преждевременным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, сердечно-сосудистым заболеванием (даже если они имеют более низкий рисковый липидный уровень; см. таблицу Уровни холестерина и сердечно-сосудистый риск) или невосприимчивостью высоких уровней ЛПНП-Х к лекарственной терапии. Уровни ЛП(a) также могут быть непосредственно измерены у пациентов с погранично-высоким уровнем ХС-ЛПНП для оценки целесообразности в медикаментозной терапии.

Измерения количества частиц ЛПНП или апопротеина B-100 (аполипопротеин В) может быть информативным у пациентов с повышенными ТГ и метаболическим синдромом. Определение аро В предоставляет информацию, подобную количеству частиц ЛПНП, поскольку одна молекула апо B приходится на каждую частицу ЛПНП. Определение аро В включает в себя все атерогенные частицы, в том числе остатки и Лп (а).

Уровень аполипопротеина В отражает все уровни ХС-неЛПВП (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПНП) и является более чувствительным прогностическим фактором риска развития ИБС, чем ХС-ЛПНП. ХС не-ЛПВП (ОХС − ХС-ЛПВП) является более чувствительным прогностическим фактором риска развития ИБС, чем ХС-ЛПНП, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией.

Клинический калькулятор

Формула Фридвальда для липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС, в единицах СИ)

Клинический калькулятор

Формула Фридвальда для липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС)

Тестирование на вторичные причины дислипидемии следует проводить большинству пациентам с впервые диагностированной дислипидемией и повторять, когда компонент липидного профиля необъяснимо изменился в худшую сторону. Такие тесты включают следующие измерения:

• Креатинин

• Уровень глюкозы натощак и/или гликозилированного гемоглобина (HbA1C)

• Печеночные ферменты

• Тиреотропный гормон (ТТГ)

• Белок в моче

1. 1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al: Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 310(19):2061-2068, 2013. doi:10.1001/jama.2013.280532

Большинство врачей рекомендуют проводить скрининг в соответствии с Руководством Национального института сердца, легких и крови (National Heart Lung and Blood Institute Guidelines) от 2012 г. (1) следующим образом:

• Дети с факторами риска (например, диабетом, гипертензией, семейным анамнезом тяжелой гиперлипидемии или ранней ИБС): липидный профиль натощак 1 раз в возрасте от 2 до 8 лет

• Дети без каких-либо факторов риска: липидный профиль не натощак или натощак один раз до полового созревания (обычно в возрасте 9–11 лет) и еще раз в возрасте 17–21 лет

Взрослые должны быть обследованы в возрасте 20 лет (2, 3) и затем каждые 5 лет.

Возраст прекращения скрининга не установлен, но данные подтверждают необходимость проведения скрининга у пациентов старше 80 лет, особенно если у них есть атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (4).

Пациенты с обширным семейным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний – инфаркта, инсульта или ишемической болезни сердца до 55 лет (у мужчин) или 65 лет (у женщин) без известных факторов риска, таких как высокий уровень ЛПНП, курение, диабет или ожирение, или известный семейный анамнез высокого ЛП(а) – также должны быть проверены путем измерения уровней ЛП(а).

1. 1. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents. 2011.

2. 2. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

4. 4. Kleipool EE, Dorresteijn JA, Smulders YM, et al: Treatment of hypercholesterolaemia in older adults calls for a patient-centred approach. Heart 106(4):261-266, 2020. doi:10.1136/heartjnl-2019-315600

Основным показанием для лечения дислипидемии является профилактика атеросклеротических сердечно-сосудистих заболеваний (АССЗ), в том числе острых коронарных синдромов, инсульта, транзиторной ишемической атаки или заболевания периферических артерий, предположительно вызванных атеросклерозом. Лечение показано всем пациентам с АССЗ (вторичная профилактика), а также некоторым пациентам без таких проявлений (первичная профилактика).

Лечение детей является спорным, поскольку нет никаких доказательств того, что снижение уровня липидов в детстве эффективно предотвращает болезни сердца во взрослом возрасте. Более того, безопасность и эффективность длительной гиполипидемической терапии неизвестна. Тем не менее Американская педиатрическая академия (ААР) рекомендует лечить некоторых детей с повышенным уровнем ХС-ЛПНП. Дети с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией должны получать терапию, начиная с 8–10 лет. Для детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией необходима диета, лекарственные препараты и часто проведение афереза ЛПНП для предотвращения преждевременной смерти; лечение начинают после постановки диагноза.

Характер лечения зависит от конкретного нарушения липидного обмена, хотя часто имеет место сочетание таких нарушений. В одних случаях единственное нарушение требует применения нескольких терапевтических подходов, в других – один тот же подход может быть использован для терапии нескольких нарушений. Лечение всегда должно включать лечение гипертонии и диабета, а также отказ от курения. Лечение также должно включать ежедневные низкие дозы аспирина у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с низким риском кровотечения и с 10-летним риском развития инфаркта миокарда или смерти от ИБС ≥ 20%. В целом для лечения мужчин и женщин применяются одни и те же подходы.

Клинический калькулятор

Оценка сердечно-сосудистого риска (10-летний, Пересмотренные объединенные когортные уравнения, 2018 год)

Для всех больных профилактика ASCVD требует придерживаться образа жизни, поддерживающего здоровье сердца, в частности диеты и физических упражнений. Другие варианты снижения ХС-ЛПНП во всех возрастных группах включают медикаменты, пищевые добавки и процедурные вмешательства. Многое из этого эффективно и при других нарушениях липидного обмена.

Изменения в питании помогают поддерживать идеальную массу тела и обеспечивают другие преимущества. Эти изменения включают:

• Снижение потребления насыщенных жиров и холестерина

• Увеличение доли клетчатки и сложных углеводов

Часто может быть полезным направление к диетологу.

Физические упражнения в ряде случаев приводят к снижению уровня Х-ЛПНП, а также способствуют поддержанию идеального веса тела.

Когда это возможно, следует применять изменения пищевого рациона и физические упражнения, однако рекомендации Американской ассоциации сердца (AHA)/Американской коллегии кардиологов (ACC) предлагают также для определенных групп пациентов после обсуждения рисков и преимуществ терапии статинами применение лекарственной терапии (1).

В качествелекарственной терапии у взрослых Руководство AHA/ACC рекомендует лечение статинами для 4 групп пациентов, включающих пациентов с любым из следующих состояний:

• Клиническая АССЗ

• ХС-ЛПНП ≥ 190 мг/дл (≥ 4,9 ммоль/л)

• Возраст от 40 до 75, с сахарным диабетом и уровнем ХС-ЛПНП от 70 до 189 мг/дл (от 1,8 до 4,9 ммоль/л)

• Возраст 40–75 лет, с уровнем ХС-ЛПНП 70–189 мг/дл (1,8–4,9 ммоль/л) и предполагаемым 10-летним риском АССЗ ≥ 7,5%

Риск АССЗ оценивается с использованием объединенных уравнений оценки когортного риска. Этот калькулятор риска основан на данных половой принадлежности, возраста, расы, общего и ХС-ЛПВП, систолического и диастолического артериального давления, наличия сахарного диабета и статуса курения, а также приема гипотензивных препаратов или статинов.

Повышенный пожизненный риск (определенный с помощью калькулятора риска AHA/ACC) является относительным, поскольку 10-летний риск может быть низким у молодых пациентов, для которых следует принимать во внимание более долгосрочный риск.

При рассмотрении вопроса о назначении статинов врачи также могут принимать во внимание другие факторы, включая:

• ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,1 ммоль/л)

• Семейный анамнез преждевременной АССЗ (т.е. возраст начала заболевания < 55 лет у родственника первой степени родства мужского пола или < 65 лет у родственника женского пола первой степени родства)

• Уровень высокочувствительного С-реактивного белка ≥ 2 мг/л (≥ 19 нмоль/л)

• Индекс кальция в коронарной артерии ≥ 300 единиц Агатстона (или ≥ 75-го процентиля для демографического показателя пациента)

• Лодыжечно-плечевой индекс < 0,9

• Увеличение пожизненного риска

Статины являются препаратами выбора для снижения уровня ХС-ЛПНП, поскольку доказано, что они снижают заболеваемость и сиертность от сердечно-сосудистых заболеваний (2). Другие классы гиполипидемических препаратов не являются препаратами первого выбора для лечения повышенного уровня ХС-ЛПНП, поскольку они не продемонстрировали эквивалентной эффективности в снижении заболеваемостью АСССЗ.

Статины ингибируют гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу – ключевой фермент синтеза холестерина, увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП («повышающая регуляция») и ускоряя клиренс этих частиц. Под влиянием статинов уровень ХС-ЛПНП может снижаться на целых 60%; кроме того, статины несколько повышают содержание ХС-ЛПВП и в умеренной степени снижают уровень ТГ. Стимулируя продукцию оксида азота эндотелием, они уменьшают также внутрисосудистое и системное воспаление и обладают рядом других положительных эффектов.

Терапия статинами классифицируется как интенсивная, умеренно-интенсивная или низкоинтенсивная и назначается в зависимости от группы лечения и возраста (см. таблицу Статины для профилактики АССЗ). Выбор статинов зависит от сопутствующих заболеваний пациента, приема других лекарственных препаратов, факторов риска побочных эффектов, непереносимости статинов, стоимости и предпочтений пациента.

К побочным, редко наблюдающимся, эффектам статинов относятся повышение уровня печеночных ферментов и миозит или рабдомиолиз. Повышение уровня ферментов печени наблюдается нечасто, а серьезная токсичность печени - исключительно редко. Симптомы или серьезные побочные эффекты, затрагивающие мышцы, возникают у 10% пациентов, принимающих статины, и могут зависеть от дозы. Мышечные симптомы могут развиваться без повышения уровня мышечных ферментов (например, креатинкиназы). Побочные эффекты чаще проявляются у пожилых лиц, пациентов с множественными расстройствами, а также у принимающих одновременно несколько медикаментозных средств. В ряде случаев достаточно просто поменять один статин на другой или снизить его дозу (после временного прекращения приема препарата). Мышечная токсичность, по-видимому, чаще всего проявляется при приеме некоторых статинов вместе с препаратами, ингибирующими цитохром Р3А4 (антибиотики-макролиды, азоловые противогрибковые средства, циклоспорин), а также с фибратами (особенно гемифиброзилом). Статины противопоказаны во время беременности и в период грудного вскармливания.

У пациентов с АССЗ снижение риска увеличивается с уменьшением уровней ЛПНП-Х. Таким образом, начальное лечение представляет собой прием статинов в максимально переносимой дозе с целью снижения уровня холестерина ЛПНП более чем на 50% (высокоинтенсивная терапия). Для пациентов с очень высоким риском АСССЗ (например, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией или с сопутствующими заболеваниями высокого риска, такими как диабет) уровень ХС-ЛПНП > 70 мг/дл (> 1,2 ммоль/л), несмотря на терапию статинами в максимальной переносимой дозировке, требует добавления эзетимиба или ингибитора PCSK9 (например, эволокумаба, алирокумаба). Результаты крупных клинических исследований доказали, что данные методы лечения в сочетании с терапией статинами снижают риск возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений (3, 4).

Нестатиновые препараты также имеют место в снижении уровня ЛПНП-Х (см. таблицу Нестатиновые гиполипидемические препараты). "Алгоритм принятия решений о целесообразности применения нестатиновой терапии, разработанный консенсусом экспертов ACC от 2022 года" (The 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies) предоставляет руководство для клиницистов по роли терапии нестатинами в первичной и вторичной профилактике АССЗ (5). Статины, как правило, являются препаратами первой линии, но у пациентов с непереносимостью статинов или у тех, кто не в состоянии достичь целевых уровней ЛПНП-Х, несмотря на использование статинов, используются не статиновые препараты.

Бемпедоевая кислота, ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы, препятствует синтезу холестерина в печени и увеличивает количество рецепторов ЛПНП. Она снижает ХС-ЛПНП на 15–17% (6, 7). Бемпедоевая кислота особенно эффективна у пациентов с ассоциированными со статинами побочными эффектами со стороны мышечной системы, поскольку она не вызывает мышечной боли или слабости. Она может применяться в качестве монотерапии или в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии. Риски включают гиперурикемию и разрыв сухожилий.

Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол, колесевелам) блокируют реабсорбцию желчных кислот в кишечнике, усиливая регуляцию печеночных рецепторов ЛПНП для привлечения циркулирующего холестерина для синтеза желчи. Было показано, что они снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Секвестранты желчных кислот обычно используют вместе со статинами или с никотиновой кислотой, чтобы стимулировать снижение уровня ХС-ЛПНП. Они являются препаратами выбора для беременных женщин или тех, которые планируют забеременеть. Статины противопоказаны при беременности, поскольку они могут быть тератогенными из-за прерывания синтеза холестерина, имеющего важное значение для развития плода. Секвестранты желчных кислот безопасны, но побочные эффекты (метеоризм, тошнота, спазмы и запор) ограничивают их применение. Они могут также повышать уровень ТГ и поэтому противопоказаны при гипертриглицеридемии. Холестирамин, колестипол и колесевелам (в меньшей степени) нарушают абсорбцию других лекарственных препаратов, в частности тиазидов, бета-блокаторов, варфарина, дигоксина и тироксина; этот эффект можно ослабить приемом их за 4 часа до или 1 час после приема других препаратов. Секвестранты желчных кислот следует принимать с пищей для увеличения их эффективности.

Ингибитор всасывания холестерина, эзетимиб, угнетает всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб обычно снижает ХС-ЛПНП на 15–20%, несколько повышает уровень ХС-ЛПВП и незначительно снижает содержание триглицеридов. При непереносимости статинов его можно применять в качестве монотерапии или добавлять к статинам у пациентов с постоянным повышением уровня Х-ЛПНП на фоне приема максимальных доз этих препаратов. Побочные эффекты отмечаются редко.

Моноклональные антитела PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) доступны в виде подкожных инъекций, которые вводят один или два раза в месяц. Эти препараты удерживают PCSK9 от прикрепления к рецепторам ЛПНП, что приводит к улучшению функции этих рецепторов. ХС-ЛПНП снижается на 40–70%. Результаты применения эволокумаба и алирокумаба при лечении сердечно-сосудистых заболеваний показали снижение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с предшествующими атеросклеротическими сердечно-сосудистыми расстройствами (3).

МиРНК, нацеленная на PCSK9 вводится в виде подкожной инъекции каждые 6 месяцев. Инклисиран ингибирует продукцию PCSK9 в печени, тем самым продлевая активность рецепторов ЛПНП и снижая уровни Х-ЛПНП. Хотя уровень холестерина ЛПНП снижается, исследования инклисирана с сердечно-сосудистыми заболеваниями продолжаются. Инклисиран может быть использован в качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами у пациентов с АССЗ или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

К диетическим добавкам, снижающим уровень Х-ЛПНП, относятся пищевые волокна, маргарины и другие продукты, содержащие растительные стеролы (ситостерол, кампестерол) или станолы. Пищевые добавки с клетчаткой снижают уровень холестерина множественными путями, включая снижение уровня абсорбции и повышение экскреции. Пищевые добавки, содержащие волокна овсяной муки, могут снизить уровень общего холестерина на 18%. Растительные стеролы и станолы снижают абсорбцию холестерина за счет вытеснения холестерина из мицелл, в составе которых он содержится в кишечнике и могут снижать уровень ХС-ЛПНП до 10%, не влияя на ХС-ЛПВП или уровень триглицеридов в крови.

Ингибиторы белка-переносчика холестерина относятся к классу препаратов, которые в настоящее время исследуются и могут одновременно повышать уровень ЛПВП-Х и снижать уровень ЛПНП-Х. Холестериновый транспортный белок (ХТБ) - это гликопротеин плазмы, продуцируемый в печени и жировой ткани, который циркулирует в крови, связанной в первую очередь с ЛПВП, что обеспечивает перенос эфиров холестерина из ЛПВП в частицы, содержащие АроВ.

Факторы риска у детей, помимо положительного семейного анамнеза и сахарного диабета, включают курение, повышенное АД, низкий уровень ХС-ЛПВП (< 35 мг/дл [< 0,9 ммоль/л]), ожирение и малоподвижный образ жизни.

Для детей с ХС-ЛПНП > 110 мг/дл (> 2,8 ммоль/л) Американская ассоциация сердца (American Heart Association) рекомендует лечебную диету (8).

Медикаментозное лечение рекомендуется детям старше 8 лет при одном из следующих условий:

• Слабый ответ на диетотерапию, ХС-ЛПНП ≥ 190 мг/дл (≥ 4,9 ммоль/л), отсутствие ранних сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе

• Уровень ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (≥ 4,13 ммоль/л) при наличии ранних сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе или ≥ 2 факторов риска таких заболеваний

Большое число препаратов, используемых для детей, содержат статины. Для детей с семейной гиперхолестеринемией может потребоваться назначение второго препарата для достижения снижения ХС-ЛПНП как минимум на 50%.

Хотя неясно, играют ли повышенные уровни ТГ самостоятельную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, гипертриглицеридемия сопутствует многим метаболическим расстройствам, ассоциируемых с ишемической болезнью сердца (например, сахарному диабету, метаболическому синдрому). Существует общепринятое мнение,что снижение повышенного уровня ТГ считается полезным. Конкретные целевые уровни этих соединений не установлены, но, по общему мнению, они должны быть <150 мг/дл (<1,7 ммоль/л). Специальных рекомендаций относительно терапии гипертриглицеридемии у детей не существует.

Общая стратегия терапии предусматривает вначале изменение образа жизни (физические нагрузки, снижение веса, исключение из диеты рафинированных сахаров и отказ от алкоголя). Может помочь потребление от 2 до 4 порций морской рыбы с высоким содержанием омега-3 жирных кислот в неделю, но количество полученных при этом омега-3 жирных кислот часто ниже необходимого; при этом может быть полезным дополнительный прием омега-3 в виде пищевых добавок. Больным сахарным диабетом необходимо жестко контролировать уровень глюкозы в крови. При неэффективности всех этих мер следует подумать о применении медикаментозных гиполипидемических средств. В случаях очень высокого уровня ТГ (> 1000 мг/дл [> 11 ммоль/л]) назначение таких препаратов может быть необходимым с момента установления диагноза, с целью быстрого снижения риска острого панкреатита.

Фибраты снижают содержание ТГ примерно на 50%. Вероятно, они стимулируют эндотелиальную липопротеинлипазу (ЛПЛ), ускоряя тем самым окисление жирных кислот в печени и мышцах, а также тормозят синтез ЛПОНП в печени. Они также повышают уровень ХС-ЛПВП почти на 20%. Побочные эффекты фибратов включают диспепсию, боли в животе и повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке. В редких случаях развивается холестаз. При применении со статинами фибраты могут потенцировать мышечную токсичность; они также потенцируют эффект варфарина.

Статины можно использовать у пациентов с ТГ < 500 мг/дл (< 5,65 ммоль/л), если также наблюдается повышение ХС-ЛПНП; статины могут снижать как ХС-ЛПНП, так и ТГ за счет снижения ЛПОНП. При повышенном уровне одних только ТГ средством выбора являются фибраты.

Большие дозы омега-3 жирных кислот [1–6 г/день эйкозапентоеновой (ЭПК) или докозагексаеновой кислоты (ДГК)] также могут снижать содержание ТГ. Такие омега-3 жирные кислоты, ЭПК и ДГК, содержатся в рыбьем жире или выпускаются в омега-3 капсулах. Побочные эффекты включают отрыжку и диарею. Этого эффекта можно избежать, принимая рыбий жир в капсулах с едой в дробных дозах (например, два раза в день или 3 раза в день). 3 жирные кислоты целесообразно добавлять к другим гиполипидемическим средствам. Рецептурные препараты омега-3 жирных кислот назначаются при уровне ТГ > 500 мг/дл (> 5,65 ммоль/л).

Воланесорсен ингибитор Апо-CIII (антисмысловой ингибитор Апо-CIII) доступен в некоторых странах. Он снижает уровень триглицеридов у пациентов, у которых их уровень значительно повышен, включая пациентов с дефицитом липопротеинлипазы. Это дается как недельная инъекция.

Хотя более высокие уровни ХС-ЛПВП являются предикторами более низкого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, неясно, способствует ли терапия, направленная на повышение уровня ХС-ЛПВП, уменьшению риска смерти. Руководство группы экспертов Национальной образовательной программы по холестерину в третьем отчете (Guidelines in the Third Report of the NCEP Expert Panel) определяет низкий уровень ХС-ЛПВП как < 40 мг/дл [< 1,04 ммоль/л]; рекомендации не определяют целевой уровень ХС-ЛПВП и рекомендуют меры по повышению уровня ХС-ЛПВП только после достижения целевых уровней ХС-ЛПНП (9). Лечение для снижения уровней ХС-ЛПНП и ТГ часто повышают уровень ХС-ЛПВП, иногда 3 цели могут быть достигнуты одновременно.

Нет руководств, специально посвященных лечению низкого уровня ХС-ЛПВП у детей.

Лечение заключается в изменении образа жизни (увеличение физических нагрузок и снижение веса). Алкоголь повышает содержание ХС-ЛПВП, но в силу многих неблагоприятных побочных эффектов его, как правило, не используют с этой целью. Прием лекарственных препаратов может быть успешным для повышения уровней в случае, когда недостаточно изменения образа жизни, но нет четких доказательств того, что повышение уровней ХС-ЛПВП снижает смертность.

Наиболее эффективным средством повышения ХС-ЛПВП является никотиновая кислота (ниацин). Механизм ее действия неизвестен, но, по-видимому, она одновременно усиливает продукцию ХС-ЛПВП и ингибирует его клиренс; также она может мобилизоровать холестерин из макрофагов. Под действием никотиновой кислоты также снижается и уровень ТГ, а в дозах 1500–2000 мг/день он снижает и уровень ХС-ЛПНП. Предварительный прием малых доз аспирина может ослабить побочные эффекты ниацина (горячие приливы, зуд, тошноту). Препараты пролонгированного высвобождения реже вызывают гиперемию. Однако препараты пролонгированного высвобождения не рекомендованы к применению; исключение составляет препарат с полигелем, замедляющим высвобождение действующего вещества. Ниацин может повышать уровень печеночных ферментов и иногда становится причиной печеночной недостаточности, инсулинорезистентности, гиперурикемии и подагры. Возможно также повышение уровня гомоцистеина в сыворотке. Сочетание высоких доз никотиновой кислоты и статинов может повысить риск развития миопатии. В случаях умеренно повышенного содержания ХС-ЛПНП и сниженного уровня ХС-ЛПВП прием ниацина в сочетании со статинами может уменьшать сердечно-сосудистый риск. У пациентов, получавших статины для снижения уровня ХС-ЛПНП до < 70 мг/дл (< 1,8 ммоль/л), прием никотиновой кислоты, очевидно, не приносит дополнительной пользы и может сопровождаться повышением частоты побочных эффектов, включая ишемический инсульт.

Фибраты повышают содержание ХС-ЛПВП. Фибраты могут снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с уровнями ТГ > 200 мг/дл (> 2,26 ммоль/л) и ХС-ЛПВП < 40 мг/дл (< 1,04 ммоль/л).

При повышенном уровне ЛП(а) обычно применяют агрессивные меры для снижения ХС-ЛПНП. Аферез ЛПНП применяется для снижения уровня Лп(а) у пациентов с высоким уровнем Лп(а) и прогрессирующим сосудистым заболеванием.

Верхняя граница нормального содержания ЛП(а) составляет примерно 30 мг/дл (75 нмоль/л), однако эти показатели у афроамериканцев имеют тенденцию к повышению. Данных о возможностях терапии при повышенном уровне ЛП(а) и их эффективности очень немного. Единственным средством, которое прямо снижает уровень ЛП(а), является ниацин; при его применении в высоких дозах снижение уровня ЛП(а) достигает > 20%. Существует несколько методов лечения, основанных на РНК, которые снижают уровень ЛП(а) при клиническом развитии.

Лечение диабетической дислипидемии всегда требует изменения образа жизни и применения статинов для снижения ХС-ЛПНП. Для уменьшения риска панкреатита могут быть использованы фибраты для уменьшения ТГ, если его уровни > 500 мг/дл (> 5,65 ммоль/л). Метформин снижает содержание ТГ, и это делает его предпочтительным гиполипидемическим средством при сахарном диабете. Некоторые тиазолидиндионы (ТЗД) повышают уровни как ХС-ЛПВП, так и ХС-ЛПНП. ТЗД снижают также содержание ТГ. При сахарном диабете эти гиполипидемические препараты не следует предпочитать другим, но они могут служить полезным дополнением в терапии липидных нарушений. Больным с очень высоким уровнем ТГ и недостаточным контролем сахарного диабета инсулин может помочь больше, чем пероральные гиполипидемические средства.

При дислипидемии, сопутствующей гипотиреозу, хронической болезни почек, заболеваниям печени или их сочетанию, необходимо прежде всего лечить основные заболевания и лишь во вторую очередь – липидные нарушения. Содержание липидов, повышенное при низконормальном уровне тиреоидных гормонов (и умеренно повышенном уровне ТТГ), нормализуется под влиянием заместительной гомональной терапии. Следует рассмотреть возможность снижения доз или отмены препаратов, вызывающих нарушения липидного обмена.

После начала лечения следует периодически определять уровень липидов. Не существует данных, обосновывающих конкретные интервалы между такими определениями, но на практике их проводят через 2-3 месяца после начала или модификации терапии и 1-2 раза в год после стабилизации уровня липидов.

Токсическое повреждение печени и (в тяжелой степени) мышц при использовании статинов наблюдается у 0,5–2% всех пациентов. Систематический мониторинг уровней печеночных ферментов не является необходимым, и регулярное измерение уровней креатинкиназы не используют для прогнозирования начала рабдомиолиза. Регулярное определение мышечных ферментов показано лишь при развитии миалгий или других мышечных симптомов. При подозрении на поражение мышц статины отменяют и проверяют уровень креатинкиназы. После исчезновения мышечных симптомов можно попытаться применить другой статин в меньших дозах. Если симптомы не исчезают в течение 1–2 недель после прекращения приема статинов, необходимо рассматривать другие причины возникновения мышечных симптомов (например, ревматической полимиалгии).

1. 1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

2. 2. US Preventive Services Task Force, Mangione CM, Barry MJ, et al: Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 328(8):746-753, 2022. doi:10.1001/jama.2022.13044

3. 3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376:1713–1722, 2017. 15

4. 4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. New Engl J Med 379:2097–2107, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.

5. 5. Writing Committee, Lloyd-Jones DM, Morris PB, et al:. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 2023 Jan 3;81(1):104]. J Am Coll Cardiol 80(14):1366-1418, 2022. doi:10.1016/j.jacc.2022.07.006

6. 6. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA. 2020 Jan 21;323(3):282]. JAMA 2019;322(18):1780-1788. doi:10.1001/jama.2019.16585

7. 7. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019;380(11):1022-1032. doi:10.1056/NEJMoa1803917

8. 8. de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R, et al: Cardiovascular Risk Reduction in High-Risk Pediatric Patients: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 139(13):e603-e634, 2019. doi:10.1161/CIR.0000000000000618

9. 9. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106(25):3143-3421, 2002.