Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1 типа) представляет собой аутосомный доминантный синдром, характеризующийся гиперплазией или аденомами околощитовидных желез и опухолями островковых клеток поджелудочной железы (также известные как нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы) и/или опухолями гипофиза. Возможно также появление дуоденальных гастрином, карциноидных опухолей производных передней кишки, доброкачественных аденом надпочечников и липом. Часто наблюдается гиперпаратиреоз и бессимптомная гиперкальциемия. Членам семьи предлагается пройти генетическое обследование. Диагноз устанавливают на основании гормональных и визуализирующих исследований. Опухоли удаляют хирургически, если они вызывают симптомы, или при подозрении на злокачественность на основании критериев размера.
(См. также Обзор множественных эндокринных неоплазий [Overview of Multiple Endocrine Neoplasias (MEN)].)
МЭН 1 типа обусловлен инактивирующими мутациями гена МЭН1, кодирующего ядерный белок менин; в этом гене идентифицировано > 500 мутаций. Точная функция менина неизвестна, но он, по-видимому, подавляет рост опухолей. Считается, что некоторые мутации связаны с более высокой скоростью развития опухоли островковых клеток поджелудочной железы, повышенной частотой возникновения отдаленных метастазов и более агрессивным течением заболевания (1, 2).
Примерно в 40% случаев при синдроме Вермера поражаются все 3 вида желез:
Околощитовидные железы
Поджелудочная железа
Гипофиз
Возможно, практически любое из описанных ниже сочетаний симптомокомплексов. У больных с мутацией гена менина и одной из 3 характерных для синдрома Вермера опухолей существует риск последующего развития любой из 2 других. Возраст начала заболевания колеблется от 4 лет до 81 года, но с наибольшей частотой оно выявляется у лиц 20–40-летнего возраста. МЭН 1 встречается у мужчин и женщин с равной частотой.
Общие справочные материалы
1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
2. Marx SJ: Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.
Симптомы и признаки синдрома Вермера (МЭН-1)
Клиническая картина зависит от поражения конкретных желез (см. таблицу Условия, связанные с синдромом множественной эндокринной неоплазии).
Околощитовидные железы
Гипертиреоз присутствует в ≥ 95% случаев. Чаще всего имеет место бессимптомная гиперкальциемия, но примерно в 25% случаев заболевание проявляется нефролитиазом или нефрокальцинозом (1). В отличие от спорадического гиперпаратиреоза, для МЭН 1 характерна диффузная бессимптомная гиперплазия околощитовидных желез.
Поджелудочная железа
Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы (также известные как панкреатические нейроэндокринные опухоли) развиваются в 30-90% случаев (1). Они являются одним из видов гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (ГЭП-НЭТ), которые также могут развиваться в некоторых отделах желудочно-кишечного тракта, обычно в желудке и двенадцатиперстной кишке. Опухоли обычно растут мультицентрически и иногда секретируют сразу несколько гормонов. Часто имеют место множественные аденомы или диффузная гиперплазия островковых клеток; такие опухоли могут возникать из двенадцатиперстной кишки, а не из поджелудочной железы. Около 30% опухолей являются метастатическими на момент постановки диагноза. Островковые клеточные опухоли вследствие синдрома МЭН 1 часто имеют менее агрессивное течение, чем спорадически возникающие островковые клеточные опухоли.
Самой частой энтеропанкреатической опухолью при синдроме Вермера является гастринома, которая развивается в поджелудочной железе или в двенадцатиперстной кишке. Почти у 80% пациентов с синдромом Вермера присутствуют либо множественные пептические язвы, обусловленные повышенной гастринстимулируемой секрецией желудочной кислоты, либо асимптоматическое повышение уровня гастрина.
Второе по частоте место занимают инсулиномы, которые проявляются гипогликемией натощак. Эти опухоли, часто множественные, обычно имеют небольшие размеры. Нередко они возникают у пациентов возрастом младше 40 лет.
Примерно в трети случаев у пауиентов с синдромом Вермера обнаруживаются нефункционирующие энтеропанкреатические опухоли. Большинство «нефункционирующих» островковоклеточных опухолей на самом деле секретируют панкреатический полипептид. Хотя это не сопровождается клиническими симптомами, определение панкреатического полипептида можно использовать для скрининга. Размер нефункционирующих опухолей коррелирует с риском метастазирования и смерти.
При синдроме Вермера, хотя и менее часто, встречаются и другие гормонально-активные энтеропанкреатические опухоли. Возможно развитие тяжелой секреторной диареи, приводящей к водно-электролитному дефициту и опухолям островковых клеток из не-бета-клеток. Этот симптомокомплекс, включающий водянистый стул, гипокалиемию и ахлоргидрию, называют WDHA-синдромом или панкреатической холерой; его связывают с секрецией вазоактивного интестинального полипептида, хотя в число причинных факторов могут входить и другие гормоны желудочно-кишечного тракта или стимуляторы секреции (в том числе, простагландины). В опухолях островковых клеток из не-бета-клеток иногда возникает избыточная секреция глюкагона, соматостатина, хромогранина или кальцитонина, эктопическая секреция АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона (что вызывает синдром Кушинга), а также гиперсекреция гормона, высвобождающего гормон роста (что вызывает акромегалию).
Гипофиз
Опухоли гипофиза обнаруживаются у 15–42% пациентов с МЭН 1 (1). От 25 до 90% из них – пролактиномы (1). Около 25% гипофизарных опухолей секретируют либо только гормон роста, либо гормон роста вместе с пролактином. Избыток пролактина может быть причиной галактореи у женщин, а избыток гормона роста – причиной акромегалии, клинически неотличимой от спорадической формы акромегалии. Примерно 3% опухолей секретируют АКТГ, вызывая синдром Кушинга. Большинство остальных гормонально неактивны.
Местный рост опухоли может приводить к нарушениям зрения, головной боли и гипопитуитаризму.
Опухоли гипофиза у пациентов с МЭН 1 могут достигать большего размера, вести себя более агрессивно и возникать в более раннем возрасте, чем спорадические опухоли гипофиза; однако долгосрочное когортное исследование показало, что опухоли гипофиза, связанные с МЭН 1, развивались медленнее, подобно спорадическим опухолям гипофиза (2).
Другие проявления
У 5–15% больных с МЭН 1 развиваются карциноидные опухоли, преимущественно в производных эмбриональной передней кишки (тимусе, легких, желудке) (1). Карциноид тимуса чаще встречается у мужчин, и некоторые из них могут вести себя довольно агрессивно. Может появиться карциноидный синдром.
В до 33% случаев обнаруживаются аденомы надпочечников, которые могут быть двусторонними. Существует риск того, что доброкачественная аденома может претерпеть дегенерацию в агрессивную адренокортикальную карциному.
Аденоматозная гиперплазия щитовидной железы иногда встречается у пациентов с МЭН 1 типа. Это редко сопровождается изменением секреции тиреоидных гормонов, и клиническое значение такой гиперплазии остается неясным.
В ряде случаев встречаются множественные кожные и висцеральные липомы, ангиофибромы, менингиомы, эпендиомы и коллагеномы (3).
В исследовании, проведенном в Голландии, США, Тасмании и Франции, относительный риск рака молочной железы у пациентов с МЭН 1 был в 2,3–2,8 раза выше, при этом возраст на момент постановки диагноза был несколько моложе, чем у участников без МЭН 1 (4).
Справочные материалы по симптомам
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
3. Waguespack SG: Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041
4. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.
Диагностика множественной эндокринной неоплазии типа I (синдрома Вермера)
Уровни кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), гастрина и пролактина в сыворотке
Выяснение локализации опухоли с помощью МРТ, КТ, УЗИ или 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ
Генетические тесты
Синдром Вермера возможен у больных с опухолями околощитовидных желез, поджелудочной железы или гипофиза, особенно при семейном анамнезе эндокринопатий. МЭН 1 также следует рассматривать у лиц с диагнозом гиперпаратиреоза в возрасте до 30 лет (1).
Лица из группы риска должны пройти генетическое тестирование с помощью прямого секвенирования ДНК панели генов, которые могут вызвать МЭН 1 или связанные с ним синдромы, включая МЭН 4 и другие формы семейного гиперпаратиреоза (например, CDC73-ассоциированные заболевания, которые могут включать редкий синдром гиперпаратиреоза и опухоли челюсти).
Все эти лица должны также пройти клиническое обследование на наличие других опухолей МЭН 1, включая анализ следующих факторов:
Симптомы язвенной болезни, диареи, нефролитиаза, гипогликемии и гипопитуитаризма
Дефекты полей зрения, галакторея, некоторые элементы акромегалии и подкожные липомы
Аномальные уровни кальция, интактного ПТГ, гастрина и пролактина в сыворотке
Если эти скрининг-тесты свидетельствуют о нарушении функции эндокринных желез, ассоциированных с МЭН 1, необходимо проводить дополнительные лабораторные или рентгенологические исследования.
Гастрин-секретирующая гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная (ГЭП-НЭТ) опухоль поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки диагностируется по повышенным базальным уровням гастрина в плазме, усиленной реакции гастрина на инфузию кальция и парадоксальному повышению уровня гастрина после инфузии секретина. Инсулин-секретирующие бета-клеточные опухоли поджелудочной железы диагностируют по наличию гипогликемии натощак на фоне повышенного уровня инсулина в плазме. Ранним признаком поражения поджелудочной железы могут быть повышенные базальные уровни панкреатического полипептида или гастрина, а также усиленная реакция этих гормонов на стандартный завтрак.
Акромегалию диагностируют по повышенному уровню гормона роста, который не снижается при введении глюкозы, и повышенному уровню инсулино-подобного фактора роста 1 (соматомедина-С) в сыворотке.
Выяснить локализацию опухоли помогает ультразвуковое исследование или компьютерная томография (КТ). Поскольку эти опухоли часто имеют небольшие размеры и их трудно обнаружить, может потребоваться применение и других методов визуализации (спиральной КТ, ангиографии, МРТ, эндоскопического или интраоперационного УЗИ). Получение изображений грудной клетки с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтор-18 [18F]-меченой дезоксиглюкозой (18F-FDG) или дотатата галлия Ga 68 может быть информативным для дифференцирования бронхолегочных нейроэндокринных опухолей от доброкачественных легочных узелков и для выявления карциноида тимуса (2). При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE была в три раза более чувствительной, чем октреотидное или КТ-сканирование в исследовании методов множественной визуализации в 26 случаях МЭН 1; когда это возможно, для периодической визуализации октреотидное сканирование следует заменять этим тестом (3).
Генетический скрининг
При выявлении у пациента синдрома МЭН 1 следует провести генетический скрининг среди его ближайших родственников (1-й степени родства). Члены семьи могут быть также подвергнуты биохимическому обследованию путем измерения уровня кальция и ПТГ, что часто бывает полезно из-за высокой пенетрантности гиперпаратиреоза при МЭН 1.
Хотя результаты раннего предсимптоматического скрининга у членов семьи пациентов с МЭН 1 не доказали снижения процента заболеваемости или смертности, обширные когортные исследования продемонстрировали наличие существенного латентного периода между распознаванием болезни у носителей заболевания и у остальных членов семьи. Это отставание было признано клинически значимым, поскольку у пациентов, диагностированных после предотвратимой задержки, была выявлена более высокая частота опухолей поджелудочной железы, включая метастатические поражения (4, 5).
Также является доступной предимплантационная генетическая диагностика эмбрионов, зачатых при помощи вспомогательных репродуктивных технологий.
Некоторые клиницисты предлагают каждые 3-5 лет проводить у носителей дефектного гена визуализирующие исследования поджелудочной железы и гипофиза, хотя нет данных, что такой скрининг улучшает исходы заболевания.
Скрининг на рак молочной железы у женщин с МЭН 1 рекомендуется начинать в возрасте 40 лет (6).
Справочные материалы по диагностике
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.
4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al. Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
5. de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD: The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis. Front Endocrinol 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533
6. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.
Лечение множественной эндокринной неоплазии типа I (синдрома Вермера)
По возможности, хирургическое удаление опухоли
Фармакологическое лечение эндокринопатий
Лечение гиперпаратиреоза прежде всего хирургическое, с проведением субтотальной паратиреоидэктомии, однако опухоли околощитовидных желез часто рецидивируют. Купированию рецидивной или сохраняющейся после операции гиперкальциемии способствует применение октреотида или цинакальцета.
При пролактиноме обычно используют агонисты дофамина; другие гипофизарные опухоли удаляют хирургически.
Островковоклеточные опухоли часто бывают многочисленными и небольшого размера; поэтому их обнаружить труднее, и операция зачастую не гарантирует излечения. При небольших (< 2 см) нефункциональных опухолях островков поджелудочной железы применяется тактика активного наблюдения; риск развития метастазов в печени значительно выше при опухолях > 3 см (1).
Лечение гастрин-секретирующих гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринные опухоли (ГЭП-НЭТ) является сложным. Когда это возможно, опухоль локализуется и удаляется. Более крупные опухоли имеют более высокую частоту метастазирования, поэтому гастриномы следует удалять, когда их размеры превышают пороговый уровень, обычно составляющий 2–3 см. Если установление локализации и/или удаление опухоли невозможно, применяют ингибиторы протонной помпы, которые часто надолго избавляют больных от симптомов язвенной болезни.
У пациентов с инсулиномами, если единственная опухоль не может быть обнаружена, рекомендуется дистальная субтотальная панкреатэктомия с энуклеацией любых пальпируемых опухолей в головке поджелудочной железы. Устранить гипогликемию помогают диазоксид (в РФ не зарегистрирован) или аналоги самотостатина (октреотид, ланреотид). Для облегчения симптомов, связанных с размером опухоли, применяют стрептозоцин (в РФ не зарегистрирован) или другие цитотоксические средства.
Аналоги соматостатина также могут блокировать секрецию гормонов другими негастрин-секретирующими панкреатическими опухолями, включая карциноидные, и хорошо переносятся. Паллиативные меры при метастазах панкреатических опухолей включают частичную гепатэктомию и эмболизацию печеночной артерии. Ослабить симптомы можно с помощью строптозоцина (в РФ не зарегистрирован), доксорубицина и других цитотоксических препаратов.
Поскольку опухоли при синдроме Вермера не возникают одновременно, пациенты, как правило, испытывают большое опасение возникновения дополнительных опухолей у них самих, или заболевания, начинающегося у их родственников. Исследования показывают, что это приводит к снижению качества жизни (измеряемой эмоциональным и физическим самочувствием), высказываются предположения, что медицинская помощь должна оказываться с учетом психологического бремени данного состояния (2).
Справочные материалы по лечению
1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
Основные положения
Множественную эндокринную неоплазию типа 1 (МЭН 1 типа) следует предполагать у любого больного с опухолью околощитовидных желез, поджелудочной железы и/или гипофиза, особенно у пациентов с семейным анамнезом одной или более из этих опухолей.
Основные проявления связаны с избытком гормонов (в частности, гиперкальциемия при гиперпаратиреозе).
Необходимо генетическое тестирование с целью выявления мутаций в гене МЭН 1 и клиническое обследование на предмет других опухолей, характерных для этого синдрома.
Опухоли по возможности удаляют, но они часто бывают множественными и/или их трудно обнаружить.
Иногда избыточная секреция гормонов поддается медикаментозной терапии.
