Множественная эндокринная неоплазия 4 типа (МЭН 4)

(Множественный эндокринный аденоматоз, 4 тип)

Авторы:Lawrence S. Kirschner, MD, PhD, The Ohio State University;
Pamela Brock, MS, CGC, The Ohio State University
Проверено/пересмотрено июн. 2023

Множественная эндокринная неоплазия 4 типа (МЭН 4 типа) является аутосомно-доминантным синдромом, характеризующимся аденомами, а иногда и гиперплазией околощитовидных желез и опухолями островковых клеток поджелудочной железы и/или гипофиза. Часто наблюдается гиперпаратиреоз и бессимптомная гиперкальциемия. Диагноз устанавливают на основании гормональных и визуализирующих исследований. Опухоли, вызывающие симптомы, по возможности удаляют хирургически. Опухоли удаляют хирургически, если они вызывают симптомы, или при подозрении на злокачественность на основании критериев размера.

МЭН 4 развивается из-за инактивирующей мутации гена CDKN1B, который кодирует белок ингибитора циклинзависимой киназы 1B, известный также как p27 или p27KIP1. Белок участвует в росте и развитии клеток и играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Он действует как супрессор опухолей, и когда этот протеин теряется, клетки могут начать неконтролируемо делиться, что в конечном итоге может привести к раку.

Хотя МЭН 4 поражает те же первичные органы, что и МЭН 1 (околощитовидные железы, поджелудочная железа и гипофиз), пациенты, как правило, манифестируют на более поздних сроках жизни и имеют более вялотекущее течение болезни, чем при МЭН 1.

МЭН 4 встречается гораздо реже, чем МЭН 1, а в настоящее время в мировой литературе описано менее 100 пациентов.

Симптомы и признаки синдрома Вермера (МЭН 4)

Клинические проявления МЭН 4 в основном те же, что и при МЭН 1, хотя и с некоторыми отличиями. Большинство пациентов с МЭН 4 и гиперпаратиреозом имеют единичные аденомы паращитовидных желез по сравнению с гиперплазией всех четырех паращитовидных желез при МЭН 1. В гипофизе наиболее часто встречаются аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гормон (33%), несколько реже - опухоли, секретирующие пролактин (24%) или гормон роста (19%). Панкреатические нейроэндокринные опухоли характеризуются как гастриномы (33%) или нефункционирующие опухоли (66%) (1).

Справочные материалы по симптоматике

  1. 1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411

Диагностика МЭН 4

  • Уровни кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), гастрина и пролактина в сыворотке

Диагностика МЭН 4 основана на том же подходе, что и при МЭН 1 и включает анализ крови на избыток гормонов и генетическое исследование для выявления причинной мутации в гене CDKN1B. Из-за клинического сходства между МЭН 1 и МЭН 4 пациентам с подобным сочетанием симптомов следует проводить генетическое тестирование с использованием панели генов, включающей как МЭН1, так и CDKN1B.

Начальные лабораторные исследования включают определение сывороточного кальция, паратиреоидный гормон, уровни гастрина и пролактина. Дополнительные лабораторные или рентгенологические исследования могут быть необходимы, если эти тесты предполагают эндокринную патологию, связанную с МЭН 1 типа.

Гастрин-секретирующая гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная (ГЭП-НЭТ) опухоль поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки диагностируется по повышенным базальным уровням гастрина в плазме, усиленной реакции гастрина на инфузию кальция и парадоксальному повышению уровня гастрина после инфузии секретина. Инсулин-секретирующие бета-клеточные опухоли поджелудочной железы диагностируют по наличию гипогликемии натощак на фоне повышенного уровня инсулина в плазме. Ранним признаком поражения поджелудочной железы могут быть повышенные базальные уровни панкреатического полипептида или гастрина, а также усиленная реакция этих гормонов на стандартный завтрак.

Акромегалию диагностируют по повышенному уровню гормона роста, который не снижается при введении глюкозы, и повышенному уровню инсулино-подобного фактора роста 1 (соматомедина-С) в сыворотке.

Выяснить локализацию опухоли помогает ультразвуковое исследование или компьютерная томография (КТ). Поскольку эти опухоли часто имеют небольшие размеры и их трудно обнаружить, может потребоваться применение и других методов визуализации (спиральной КТ, ангиографии, МРТ, эндоскопического или интраоперационного УЗИ). Получение изображений грудной клетки с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтор-18 [18F]-меченой дезоксиглюкозой (18F-FDG) или дотататом галия 68 может быть информативным для дифференцирования бронхолегочных нейроэндокринных опухолей от доброкачественных легочных узелков и для выявления карциноида тимуса. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE была в три раза более чувствительной, чем октреотидное или КТ-сканирование в исследовании методов множественной визуализации в 26 случаях МЭН 1; когда это возможно, для периодической визуализации октреотидное сканирование следует заменять этим тестом.

Лечение МЭН 4

  • По возможности, хирургическое удаление опухоли

  • Фармакологическое лечение эндокринопатий

Лечение МЭН 4 аналогично лечению МЭН 1 и начинается с резекции опухоли, когда это возможно. Поскольку у пациентов с МЭН 4 и гиперпаратиреозом, как правило, выявляется одна аденома, обследование и/или удаление других желез может не потребоваться, если до операции будет выявлена одна аденома.

Когда полное удаление опухоли невозможно, используются препараты для лечения избытка гормонов. К ним относятся:

  • Октреотид и цинакальцет при рецидивирующей или персистирующей гиперкальциемии вследствие гиперпаратиреоза

  • Агонисты дофамина при гиперпролактинемии вследствие пролактин-секретирующих опухолей гипофиза

  • Ингибиторы протонной помпы для симптоматического контроля симптоматической язвенной болезни вследствие гипергастринемии

  • Диазоксид или аналог соматостатина (октреотид, ланреотид) при гипогликемии вследствие инсулиномы

  • Стрептозоцин или другие цитотоксические препараты для уменьшения опухолевой массы

Аналоги соматостатина также могут блокировать секрецию гормонов другими негастрин-секретирующими опухолями поджелудочной железы, включая карциноидные, и хорошо переносятся.

Паллиативные меры при метастазах панкреатических опухолей включают частичную гепатэктомию и эмболизацию печеночной артерии.

Основные положения

  • Рассмотрим множественную эндокринную неоплазию 4 типа (МЭН 4 типа) у пациентов с опухолями околощитовидных желез, поджелудочной железы и/или гипофиза, особенно у пациентов с семейным анамнезом одной или нескольких из этих опухолей.

  • Основные проявления связаны с избытком гормонов, в частности, гиперкальциемия при гиперпаратиреозе, хотя они обычно возникают в более старшем возрасте по сравнению с пациентами с МЭН 1 типа.

  • У пациентов необходимо провести генетическое тестирование на генную мутацию CDKN1B и клиническую оценку других опухолей, как части синдрома.

  • Опухоли по возможности удаляют, но они часто бывают множественными и/или их трудно обнаружить.

  • Иногда избыток гормонов можно контролировать с помощью лекарств.

quizzes_lightbulb_red
Test your KnowledgeTake a Quiz!
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS