Неонатальный сепсис

Сепсис новорожденных с ранним началом, как правило, вызывают микроорганизмы, приобретенные во время родов. Большинство детей имеют симптомы в течение 6 часов после рождения.

В развитии сепсиса с ранним началом в большинстве случаев играют роль стрептококки группы В и грамотрицательные кишечные микроорганизмы (преимущественно Escherichia coli). Культуральное исследование вагинального или ректального мазков от женщин на поздних сроках беременности выявляет колонии стрептококков группы В практически в 35% случаев. Контаминируется около 35% детей, рожденных такими матерями. Плотность младенческой колонизации определяет риск раннего начала инвазивных заболеваний, который в 40 раз выше при значительной колонизации. Хотя только у 1 из 100 контаминированных новорожденных развивается инвазивное заболевание, вызванное стрептококками группы В, > 50% из них присутствуют в течение первых 6 часов жизни. У новорожденных, особенно недоношенных, причиной возникновения сепсиса также является нетипичный Haemophilus influenzae.

Причиной большинства других случаев являются грамотрицательные кишечные бактерии (например, виды Klebsiella) и определенные грамположительные микроорганизмы (Listeria monocytogenes, энтерококки [например, Enterococcus faecalis, E. faecium], стрептококки группы D [например, Streptococcus bovis], альфа-гемолитические стрептококки и стафилококки). Также, были выделены S. pneumoniae, H. influenzae типа B и, реже, Neisseria meningitidis. Бессимптомная гонорея иногда возникает во время беременности, поэтому N. gonorrhoeae может быть ее возбудителем.

При сепсисе новорожденных с поздним началом возбудитель обычно попадает из окружающей среды ( see page Внутрибольничные инфекции у новорожденных). Стафилококки вызывают 30–60% случаев сепсиса с поздним началом и чаще всего они ассоциированы с использованием внутрисосудистых устройств (в частности, центрального сосудистого катетера). E. coli также все больше признают одной из основных причин сепсиса с поздним началом, особенно у детей с очень малой массой при рождении. Выделение Enterobacter cloacae или Cronobacter sakazakii (ранее Enterobacter sakazakii) из крови или спинномозговой жидкости может быть связано с употреблением загрязненной пищи. Считается, что контаминированное респираторное оборудование может быть причиной вспышек внутрибольничных пневмонии или сепсиса, вызванных Pseudomonas aeruginosa.

Хотя всеобщий скрининг и интранатальная антибиотикопрофилактика инфекций, вызванных стрептококками группы B, значительно снизили частоту раннего начала заболеваний, вызванных этим организмом, частота сепсиса с поздним началом осталась неизменной.

Роль анаэробов (особенно Bacteroides fragilis) в развитии сепсиса с поздним началом остается неясной, хотя смертные случаи списывались ранее на бактериемию Bacteroides.

Виды Candida становятся все более важными причинами сепсиса с поздним началом, возникающим у 12–18% младенцев с очень низкой массой при рождении.

Некоторые вирусные инфекции (например, диссеминированная ВПГ-инфекция, энтеровирусная, аденовирусная и инфекция, вызываемая респираторно-синцитиальным вирусом) могут проявляться в виде сепсиса с ранним или поздним началом.

Некоторые перинатальные и акушерские факторы, связанные с матерью, увеличивают риск, особенно раннего неонатального сепсиса, в следующих случаях:

• Преждевременный разрыв околоплодных оболочек (ПРПО), произошедший ≥ 18 часов до рождения

• материнский хориоамнионит (наиболее часто проявляется в виде лихорадки у матери незадолго до или во время родов с материнским лейкоцитозом, тахикардией, болезненностью матки и/или зловонной амниотической жидкостью);

• Колонизация стафилококками группы В

• Преждевременные роды

Гематогенная и трансплацентарная диссеминация материнской инфекции происходит при передаче некоторых вирусов (например, краснухи, цитомегаловируса), простейших (например, Toxoplasma gondii) и трепонем (например, Treponema pallidum). Некоторые бактериальные возбудители (например, L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) могут проникать в плод трансплацентарно, но большинство из них передается по восходящему пути внутриутробно или при прохождении плода через колонизированные родовые пути.

Хотя интенсивность колонизации у матери напрямую связана с риском развития инвазивного заболевания у новорожденных, многие матери с низкой плотностью колонизации рожают детей с высокой плотностью колонизации. Околоплодные воды, контаминированные меконием или сыровидной смазкой, способствуют росту стрептококков группы B и E. coli. Таким образом, некоторые микроорганизмы свода влагалища способны быстро размножаться после преждевременного разрыва плодных оболочек. Организмы обычно достигают кровотока плода в результате аспирации или проглатывания контаминированной амниотической жидкости, что приводит к бактериемии.

Восходящий путь передачи инфекции помогает объяснить такие явления, как высокая частота преждевременного разрыва околоплодных оболочек при неонатальных инфекциях, значение воспаления придатков (амнионит чаще ассоциируется с неонатальным сепсисом, чем центральные плацентиты), повышенный риск развития инфекций у близнеца, расположенного ближе к родовым путям, а также бактериологические характеристики неонатального сепсиса с ранним началом, отражающие состав флоры свода влагалища матери.

Наиболее важным фактором риска при позднем сепсисе являются:

• Преждевременные роды

Другие факторы риска включают в себя:

• Длительное применение внутрисосудистых катетеров

• Ассоциированные заболевания (могут быть маркерами только при использовании инвазивных процедур)

• Воздействие антибиотиков (которое отбирает устойчивые штаммы бактерий)

• Длительная госпитализация

• контаминированное оборудование, или внутривенно либо энтерально вводимые растворы

Грамположительные микроорганизмы (например, коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus) могут попасть из окружающей среды или с кожи пациента. Грамотрицательные кишечные бактерии, как правило, попадают из эндогенной флоры пациента, которая, возможно, была изменена предшествующей антибактериальной терапией или заселена резистентными микроорганизмами, попавшими с рук персонала (основной способ распространения) или контаминированного оборудования. Таким образом, ситуации, повышающие экспозицию этим бактериям (например, скученность населения, нехватка младшего медицинского персонала, неадекватная обработка рук), повышают распространенность внутрибольничных инфекций.

Факторы риска развития сепсиса, вызванного видами Candida, включают длительное (> 10 дней) использование центральных внутривенных катетеров, перекармливание, использование антибиотиков предыдущего поколения (особенно цефалоспоринов 3-го поколения) или патологию органов брюшной полости.

Начальные очаги инфекции могут находиться в мочевыводящих путях, придаточных пазухах носа, среднем ухе, легких или в пищеварительном тракте и в дальнейшем могут диссеминировать в менингеальные оболочки, почки, кости, суставы, брюшину и кожу.

Общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у новорожденных являются недостаточными предикторами сепсиса с ранним началом. Однако повышенное отношение незрелых форм ко всем полиморфноядерным лейкоцитам > 0,16 чувствительно, и значения ниже указанного числа имеют высокую отрицательную прогностическую ценность. Тем не менее, специфичность низка; до 50% доношенных новорожденных имеют повышенное соотношение. Значения, полученные через 6 часов жизни, более вероятно будут отличаться от нормы и клинически полезны, чем значения, полученные сразу после родов.

Число тромбоцитов может снижаться за несколько часов или дней до появления клинических проявлений сепсиса, но чаще всего остается повышенным до возникновения клинических симптомов или в течение нескольких дней после их появления. Это иногда сопровождается другими симптомами диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) (например, усиленная деградация продуктов фибрина, снижение уровня фибриногена, повышенное международное нормализованное отношение [МНО]). Учитывая сроки этих изменений, количество тромбоцитов обычно не полезно в оценке новорожденного на возможность развития сепсиса.

Из-за большого числа циркулирующих бактерий микроорганизмы иногда можно обнаружить прямо или косвенно связанными с полиморфноядерными лейкоцитами, применяя окрашивание по Граму, метиленовым синим или акридиновым оранжевым лейкоцитарной пленки.

Независимо от результатов общего анализа крови (ОАК) или спинномозговой пункции, у всех новорожденных с подозрением на сепсис (например, выглядящих больными, а также с лихорадкой или гипотермией) следует немедленно начинать применять антибактериальную терапию после получения результатов бактериологического посева (например, крови и спинномозговой жидкости [по возможности]).

Существует риск увеличения гипоксии при проведении ЛП у новорожденных. Тем не менее ЛП необходимо провести у новорожденных с подозрением на сепсис, как только они будут способны перенести данную манипуляцию (см. также Диагноз [Diagnosis] при бактериальном менингите новорожденных). До и во время проведения ЛП необходимо проводить ингаляции кислорода для предотвращения гипоксии. Вследствие того, что пневмонию, вызванную стрептококками группы В, которая проявляется в первый день жизни, можно спутать с респираторным дистресс-синдромом, у новорожденных с подозрением на эти заболевания часто проводят рутинную ЛП.

Сосуды пуповины часто контаминируются микроорганизмами в месте пуповинного остатка, особенно через несколько часов, поэтому посев крови из пупочного венозного катетера малоинформативен. Таким образом, кровь для культурального исследования должны быть получена путем венепункции, предпочтительно с 2 периферийных участков. Хотя оптимальная подготовка кожи для выполнения получения культуры крови у новорожденных не определена, врачи могут применить йод-содержащие жидкости и дать месту высохнуть. Кроме того, кровь, полученная вскоре после размещения пупочного артериального катетера, может быть также использована для культурального исследования, если это необходимо.

Посев крови следует проводить как на аэробных, так и на анаэробных средах. Тем не менее, минимальное количество крови, необходимое для флакона для культурального исследования крови составляет 1,0 мл; если получено < 2 мл, ее следует разместить в отдельный аэробный флакон для культурального исследования крови. При подозрении на катетер-ассоциированный сепсис образец для посева должен быть получен как через катетер, так и из периферической вены. В > 90% случаев при положительном результате культурального метода рост выявляют в течение 48 часов. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать посев капиллярной крови.

Виды Candida выращивают в культурах крови и на пластинах кровяного агара, но если есть подозрение на другие грибы, нужно использовать культуральную среду для грибов. Другие виды грибов, кроме Candida, могут давать положительный результат культурального метода только через 4–5 дней, и результат теста может быть отрицательным даже при явно диссеминированном заболевании. Подтверждение колонизации (во рту, в стуле или на коже) может быть полезно, пока не получены результаты посева. Новорожденным с кандидемией следует провести ЛП для выявления кандидозного менингита. Проводят непрямую офтальмоскопию с расширением зрачков для выявления кандидозного поражения сетчатки. УЗИ почек проводят для выявления почечной мицетомы.

Анализ мочи необходим только для оценки сепсиса с поздним началом. Моча должна быть получена путем катетеризации или надлобковой пункции. Хотя только культуральный метод является диагностическим, выявление ≥5 лейкоцитов в поле зрения или любых микроорганизмов в свежей порции мочи, окрашенной по Граму, предположительно доказывает инфекцию мочевыводящих путей. Отсутствие пиурии не исключает такую инфекцию.

Многочисленные анализы часто имеют отклонения при сепсисе, они были оценены как возможные ранние маркеры. В целом, однако, чувствительность их имеет тенденцию к снижению на поздних стадиях заболевания, а специфичность является субоптимальной. Наличие биомаркеров не считается нужным для определения начала приема антибиотиков при неонатальном сепсисе, из-за их низкой положительной прогностической ценности. Они могут играть вспомогательную роль в определении, приемлемого момента для прекращения антибиотикотерапии, если культура остается отрицательной при подозрении на сепсис с ранним началом.

Белки острой фазы воспаления - это белки, вырабатываемые печенью под воздействием IL-1 при наличии воспаления. Наиболее изученным из них является количественный С-реактивный белок. Его концентрация ≥ 1 мг/дл (9,52 нмоль/л) (измеренная методом нефелометрии) обычно считается аномальной. Повышение уровней возникает в течение 6–8 часов от начала развития сепсиса и достигают пика на 1-й день. Чувствительность определения С-реактивного белка выше, если оно проводится после 6–8 часов жизни. Два нормальных значения, получены в период между 8 и 24 ч после рождения, а затем через 24 ч имеют отрицательную прогностическую ценность 99,7%.

Прокальцитонин исследуется как маркер реакции острой фазы неонатального сепсиса. Хотя прокальцитонин кажется более чувствительным, чем C-реактивный белок, он менее специфический (1). Комбинация биомаркеров, которая включает прокальцитонин и С-реактивный белок, может оказаться более полезной для определения длительности антибиотикотерапии (2).

1. 1. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis 17(1):302, 2017. doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021. doi: 10.1093/cid/ciaa876

See table Рекомендованные дозировки некоторых парентеральных антибиотиков для новорожденных.

При раннем начале сепсиса начальная терапия должна включать ампициллин плюс аминогликозид (см. Таблица Рекоммендованное дозирование некоторых аминогликозидов для новорожденных [Table Recommended Dosages of Select Aminoglycosides for Neonates]). Можно добавить цефотаксим или заменить на аминогликозиды, если есть подозрение на менингит, вызванный грамотрицательным возбудителем. Можно заменить антибиотики, как только будет определен возбудитель.

При позднем сепсисе, здоровым новорожденным из окружения, в котором распространен поздний сепсис, также назначают лечение в виде ампициллина в сочетании с гентамицином или ампициллина в сочетании с цефотаксимом. При подозрении на грамотрицательный менингит можно применять ампициллин, цефотаксим и аминогликозиды. При внутрибольничном сепсисе с поздним началом стартовая терапия должна включать ванкомицин (активен в отношении метициллин-резистентного S. aureus; см. таблицу дозирования ванкомицина для новорожденных [Table Vancomycin Dosage for Neonates]) плюс аминогликозиды. При преобладании в палате новорожденных P. aeruginosa, можно применять цефтазидим, цефепим или пиперациллин/тазобактам в дополнение, или вместо, аминогликозидов в зависимости от местной восприимчивости.

Для новорожденных, ранее получивших полный 7–14-дневный курс аминогликозидов, и нуждающихся в повторном лечении, должен быть рассмотрены другие варианты аминогликозидов или цефалоспоринов 3-го поколения.

При подозрении на коагулазонегативные стафилококки (например, при использовании постоянного катетера > 72 часов) или при их выделении из крови или других в норме стерильных жидкостей, а также если именно эти микроорганизмы считают возбудителями, стартовая терапия сепсиса с поздним началом должна включать ванкомицин. Однако если возбудитель чувствителен к нафциллину, ванкомицин нужно заменить на цефазолин или нафциллин. Удаление предполагаемого источника инфекции (обычно внутрисосудистого катетера) необходимо для лечения инфекции, поскольку коагулазонегативные стафилококки могут быть защищены биопленкой (оболочка, способствующая присоединению микроорганизмов к катетеру).

Так как при посеве крови грибы рода Candida могут расти 2–3 дня, начало эмпирической терапии амфотерицином В деоксихолатом и удаление инфицированного катетера до момента получения положительного результата наличия грибковой инфекции в гемокультуре может спасти жизнь ребенку.

Обменное переливание крови ранее использовали для тяжелобольных (в частности, с гипотензией и метаболическим ацидозом) новорожденных. Их предполагаемые значения состоят в повышении уровня циркулирующих иммуноглобулинов, снижении количества циркулирующего эндотоксина, повышении уровня гемоглобина (с более высоким уровнем 2,3-бисфосфоглицерина) и улучшении перфузии. Тем не менее ни одного контролируемого проспективного исследования не проводилось.

Свежезамороженная плазма может помочь восстановить недостаточность термостабильного и термолабильного опсонина, которая развивается у маловесных новорожденных, но контролируемые исследования об ее использовании недоступны и следует рассматривать риски, связанные с переливанием.

Трансфузии гранулоцитов see page Лейкоциты (БКТ) уже применялись у новорожденных с сепсисом и гранулоцитопенией, но не показали значительного улучшения результатов.

Рекомбинантные колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов [GM-CSF]) повышают количество нейтрофилов и активность у новорожденных с предполагаемым сепсисом, но не считаются полезными у новорожденных с тяжелой нейтропенией; требуется дальнейшее изучение.

Все беременные женщины должны пройти скрининг на колонизацию стрептококками группы В на поздних сроках беременности с использованием вагинальной и ректальной культур.

Женщинам с положительным тестом на стрептококки группы В следует провести профилактику антибиотиками во время родов, за исключением тех, кому проводят кесарево сечение до начала родов и до разрыва околоплодных оболочек.

Женщины с отрицательным анализом на стрептококки группы Б должны получать антибиотики во время родов, если ранее они родили ребенка с болезнью, вызванной стрептококками группы В.

Женщины с неизвестным статусом по стрептококкам группы В (например, потому что им не проводилось тестирование, или его результаты недоступны) должны получать антибиотики ао время родов при наличиии 1 или более из нижеследующих факторов:

• < 37 недель гестации

• Разрыв оболочек в течение ≥ 18 часов

• Температура ≥ 38° C

• Возможно, если имелся положительный результат скрининга на стрептококки группы В во время предыдущей беременности

Женщины, с положительным результатом скрининга на стрептококки группы В во время одной беременности, имеют 50% вероятность колонизации стрептококками группы В при следующей беременности (4).

Как правило, применяемые антибиотики включают пенициллин, ампициллин или цефазолин, и их необходимо ввести за ≥ 4 часа до родов. При выборе следует принимать во внимание эндемический вид стрептококков группы В, резистентный к антибиотикотерапии.

1. 1. Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics 132:166-8, 2013. doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 129:1006-1015, 2012. doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics 133(1):30–36, 2014. doi: 10.1542/peds.2013-1689. Clarification and additional information. Pediatrics 134(1):193, 2014.

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics 144(2):e20191881, 2019. doi: 10.1542/peds.2019-1881