Синдром Шегрена является относительно распространенным хроническим аутоиммунным системным воспалительным заболеванием неизвестной этиологии. Он характеризуется сухостью полости рта, глаз и других слизистых оболочек (сухой кератит) вследствие лимфоцитарной инфильтрации экзокринных желез, ведущей к нарушению их функции. Синдром Шегрена может поражать различные экзокринные железы и другие органы. Диагноз устанавливают по специфическим критериям поражения глаз, рта, слюнных желез с учетом наличия аутоантител и в ряде случаев результатов гистологического исследования. Лечение, как правило, симптоматическое, но вовлечение внутренних органов лечат кортикостероидами и иммуносупрессорами.
Синдром Шегрена возникает преимущественно у женщин среднего возраста. При отсутствии ассоциированного с ним заболевания классифицируется как первичный. Кроме этого, СШ развивается приблизительно у 30% пациентов с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, тиреоидит Хашимото, первичный билиарный цирроз или хронический аутоиммунный гепатит. У таких пациентов синдром шегрена классифицируется как вторичный. Были обнаружены генетические ассоциации (например, антигены HLA-DR3 у белых пациентов с первичным синдромом Шегрена), но они не являются необходимыми для диагностики или клинического лечения.
Патофизиология синдрома Шегрена
Происходит инфильтрация паренхимы слюнных, слезных и других экзокринных желез СО4+Т-лимфоцитами с небольшим количеством В-лимфоцитов. Т-лимфоциты продуцируют воспалительные цитокины (в т. ч. ИЛ-2, гамма-интерферон). Клетки слюнных протоков также способны продуцировать цитокины, повреждающие экскреторные пути. Атрофия эпителия слезных желез приводит к сухости роговицы и конъюнктивы (сухой кератоконъюнктивит). Лимфоцитарная инфильтрация и пролиферация клеток протоков околоушной железы вызывают сужение их просвета, а в некоторых случаях – формирование компактных клеточных структур, называемых миоэпителиальными островками, в результате может развиться атрофия железы. Сухость, атрофия слизистой оболочки и под-слизистого слоя желудочно-кишечного тракта и их диффузная инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами могут приводить к развитию соответствующих симптомов (например, дисфагии).
Симптомы и признаки синдрома Шегрена
Признаки поражения желез
JAMES STEVENSON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
При синдроме Шегрена глаза или полость рта часто поражаются первоначально, а иногда и исключительно (сухой кератит). Сухость глаз может вызвать ощущение песка без зуда. В тяжелых случаях развивается тяжелое поражение роговицы с отслоением фрагментов ее эпителия (нитчатый кератит), что может приводить к ухудшению зрения. Снижение слюноотделения (ксеростомия) вызывает нарушение жевания, глотания, способствует возникновению инфекции грибками рода Candida, кариеса и образованию конкрементов слюнных протоков. Кроме того, возможно снижение способности к восприятию запаха и вкуса. Возможно также развитие сухости кожи, слизистых оболочек носа, гортани, глотки, бронхов, вульвы и влагалища. Сухость дыхательных путей может приводить к развитию кашля.
У трети больных регистрируют увеличение околоушных слюнных желез, которые обычно имеют плотную консистенцию, ровный контур и несколько болезненны. Увеличение может быть асимметричным, однако чрезмерное непропорциональное постоянное увеличение одной железы может указывать на опухоль и требует проведения оценки. Хроническое увеличение слюнных желез редко сопровождается болезненностью при отсутствии обструкции или инфекции.
Экстрагландулярные проявления
Поражение суставов при синдроме Шегрена обычно бывает неэрозивным и недеформирующим. Артралгии отмечаются примерно у 50% больных. Артрит возникает примерно у 33% больных, имеет ту же локазизацию, что и при ревматоидном артрите, но не приводит к формированию эрозий.
К другим распространенным экстрагландулярным проявлениям относятся генерализованная лимфаденопатия, синдром Рейно, интерстициальное поражение легких (которое является частым, но только в редких случаях тяжелым), недостаточность поджелудочной железы и васкулит. Васкулит иногда может поражать периферические нервы (вызывая чувствительную периферическую полинейропатию или множественную мононейропатию) или центральную нервную систему. Он может вызвать сыпь (включая пурпуру) и гломерулонефрит. Вовлечение в заболевание почек также может вызывать почечный тубулярный ацидоз, нарушение концентрационной способности, образование конкрементов в почках или интерстициальный нефрит. Возможно развитие псевдолимфом, В-лимфом или макроглобулинемии Вальденстрема. Вероятность развития неходжкинских лимфом у таких пациентов в 40 раз выше, чем у здоровых людей. Возможно также развитие хронических заболеваний гепатобилиарной системы и панкреатита (ткань экзокринной части поджелудочной железы имеет сходство со слюнными железами).
Возможно также развитие алопеции. Часто присутствует утомляемость.
Диагностика синдрома Шегрена
Клинические критерии
Исследование слезных и слюнных желез
Аутоантитела
В ряде случаев биопсия слюнных желез
Синдром Шегрена должен быть заподозрен у больного, имеющего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или необъяснимый канальцевый ацидоз. Такие пациенты нуждаются в дополнительном обследовании, включающем исследование глаз, слюнных желез и серологические тесты.
Для диагностики первичного синдрома Шегрена предложены различные критерии. В 2016 году были предложены модификации американо-европейских критериев классификации первичного синдрома Шегрена (см. таблицу Критерии EULAR/ACR для классификации первичного синдрома Шегрена; 1). Не каждый пациент, которому выставлен клинический диагноз синдрома Шегрена, соответствует предложенным критериям, но критерии дают полезные рекомендации для оценки и применяются к пациентам, у которых есть хотя бы 1 симптом, относящийся к сухости глаз или ротовой полости:
Глазные симптомы:≥ 3 месяцев ежедневных, постоянных, неприятных ощущений сухости глаз, рецидивирующее ощущение песка в глазах или использование заменителей слез ≥ 3 раз в день
Оральные симптомы:> 3 месяцев ежедневного ощущения сухости во рту или ежедневного использования жидкостей для облегчения проглатывания сухой пищи
Для выполнения критериев пациенты должны иметь по крайней мере 1 симптом сухости глаз или полости рта, также должны иметь оценку ≥ 4 и не должны иметь ни одного из следующих критериев исключения:
Лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе
Острый инфекционный гепатит C (подтвержденный полимеразной цепной реакцией)
СПИД
Саркоидоз
Амилоидоз
Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")
Болезнь, связанная с иммуноглобулином класса G
Критерии EULAR/ACR для классификации первичного синдрома Шегрена
Критерии включения | Баллы* |
|---|---|
Лабиальная слюнная железа с очаговым лимфоцитарным сиаладенитом и фокусной оценкой† ≥ 1 | 3 |
Анти-SSA антитела (анти-Ro) | 3 |
Оценка окрашивания тканей глаза‡ ≥ 5 (или оценка ван Бийдервельда ≥ 4), по крайней мере на 1 глазу | 1 |
Тест Ширмера ≤ 5 мм/5 минут, по крайней мере на 1 глазу | 1 |
Нестимулированная общая скорость слюноотделения ≤ 0,1 мл/мин§ | 1 |
*Для соответствия критериям включения пациенты должны иметь баллы ≥ 4, по крайней мере 1 симптом сухости глаз или полости рта и не иметь критериев исключения. Пациенты, которые соответсвуют следующим критериям исключения, не имеют первичного синдрома Шегрена:
| |
† Фокусной оценкой является количество воспалительных инфильтратов, содержащих по меньшей мере 50 клеток, присутствующих в 4 мм2 единицы поверхности железы. | |
‡ As described in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013 | |
§ As described in Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x | |
EULAR/ACR = European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology | |
Modified from Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859 | |
Наиболее распространенными причинами сухости глаз и сухости ротовой полости (симптомы сухости) являются старение и употребление медикаментов, но иногда при увеличении околоушной железы вместе с симптомами сухости необходимо дифферинциировать синдром Шегрена от таких заболеваний как гепатит С, ВИЧ, булимия и саркоидоз. Если подчелюстные железы увеличены, особенно у пациентов с панкреатитом в анамнезе, следует рассмотреть IgG4-ассоциированное заболевание (характеризующееся лимфоплазматической инфильтрацией и фиброзом различных органов).
Оценка функции слезных желез может оцениваться по тесту Ширмера: определяют количество слез, выделяющихся в течение 5 минут после раздражения путем помещения полоски фильтровальной бумаги под нижнее веко. В молодом возрасте длина увлажненной части полоски в норме составляет 15 мм. У большинства больных с синдромом Шегрена данный показатель менее 5 мм, хотя приблизительно у 15% могут быть ложноположительные и еще у 15% – ложноотрицательные результаты. Высокоспецифичным тестом является окрашивание глаз при закапывании глазных капель, содержащих раствор бенгальской розы или лиссамина зеленого. Суммарная оценка окрашивания тканей глаза (ООТК) отмечается для каждого глаза (2). При исследовании со щелевой лампой разрыв флуоресцирующей пленки менее чем через 10 секунд также является характерным признаком.
Поражение слюнных желез может быть подтверждено снижением выработки слюны (менее ≤ 0,1 мл/минуту), что оценивается путем непосредственной регистрации, сиалографии или сцинтиграфии слюнных желез, хотя эти исследования используют нечасто. Продукцию слюны можно качественно оценить с помощью нескольких методов (3), в том числе измерения количества слюны под языком. В качестве альтернативы можно удерживать шпатель у слизистой щеки в течение 10 секунд. Если язык лезвия падает сразу же при ее отпускании, выделение слюны считается нормальным. Чем труднее удалить шпатель, тем более выражена сухость во рту. У женщин след губной помады на зубах может быть полезным индикатором сухости во рту.
Аутоантитела обладают ограниченной чувствительностью и чрезвычайно низкой специфичностью. Они включают определение антител к Ro (аутоантитела к SS-A—см. Системная красная волчанка (СКВ)) или к ядерным антигенам (обозначаются кака аутоантитела к La или SS-B), антинуклеарных антител или выявление повышенного уровня антител к гамма-глобулину. Ревматоидный фактор присутствует у >70% пациентов. В 70% случаев отмечается увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), в 33% – анемия и до 25% пациентов имеют лейкопению. Однако в качестве новых классификационных критериев включены только аутоантитела к СШ-A.
Гистологические изменения оценивают при биопсии малых слюнных желез и слизистой оболочки щек. Биопсию слюнных желез обычно выполняют в тех случаях, если диагноз не удается установить с помощью исследования аутоантител или при наличии серьезной органной патологии. Характерными гистиологическими признаками поражения малых слюнных желез являются множественные крупные скопления лимфоцитов с атрофией ацинусов. Биопсия может осложниться длительными дизестезиями.
Справочные материалы по диагностике
1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859
2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013
3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x
Прогноз при синдроме Шегрена
Синдром Шегрена является хроническим. У пациентов, у которых симптомы проявляются только сухостью глаз и рта, общее состояние здоровья и ожидаемая продолжительность жизни в основном не изменяются. Тем не менее прогноз менее благоприятен для пациентов с системным поражением органов. У пациентов с тяжелой формой заболевания смерть может иногда наступить в результате легочной инфекции и, редко, почечной недостаточности или лимфомы. Ассоциированные аутоиммунные системные заболевания могут определять прогноз.
Лечение синдрома Шегрена
Симптоматическое лечение сухих симптомов
Избегать усугубляющих факторов
Кортикостероиды или ритуксимаб при тяжелой форме заболевания
Гидроксихлорохин и/или метотрексат при костно-мышечных проявлениях
Лечение синдрома Шегрена начинают с назначения локальной терапии по поводу сухости глаз и рта. При других системных проявлениях болезни, лечение проводят с учетом их тяжести и характера органной патологии. Важно обращать внимание на препараты, которые пациент принимает по поводу других заболеваний и которые могут усиливать сухость. Перорально гидроксихлорохин 5 мг/кг массы тела 1 раз в день часто назначают для остановки прогрессирования заболевания и для лечения артралгий, но данные поддерживающих исследований ограниченны. При скелетно-мышечных проявлениях можно назначать метотрексат перорально 15–20 мг 1 раз в неделю.
При сухости глаз следует использовать специальные глазные капли (вначале гипромеллозу или метилцеллюлозуре). Проводят также дренаж слезных протоков, местно – циклоспорин. При сухости кожи и влагалища применяются лубриканты.
При сухости слизистой оболочки рта полезно постоянное в течение дня питье жидкости маленькими глотками, жевание не содержащих сахар жевательных резинок и использование искусственных заменителей слюны, содержащих карбоксиметилцеллюлозу, в виде жидкости для полоскания рта. Кроме того, должны быть исключены лекарственные препараты, снижающие слюноотделение (антидепрессанты, антигистаминные, антихолинергические средства). Необходимы тщательная гигиена полости рта и регулярное наблюдение у стоматолога. Образовавшиеся конкременты необходимо сразу удалять без повреждения ткани слюнной железы. Болевой синдром, обусловленный внезапным увеличением слюнной железы, наилучшим образом купируется теплыми компрессами и анальгетиками. Пилокарпин перорально 5 мг 3 раза в день или цевимелина гидрохлорид перорально по 30 мг 3 раза в день могут стимулировать слюноотделение, но противопоказаны при бронхоспазме и закрытоугольной глаукоме.
Иногда показано агрессивное системное лечение; оно обычно рассматривается для пациентов с ассоциированными заболеваниями (например, тяжелый васкулит, неврит зрительного нерва или вовлечение внутренних органов). При тяжелой степени криоглобулинемического васкулита, периферической нейропатии/множественной мононейропатии, выраженном отеке околоушной железы, тяжелом поражении легких или воспалительном артрите, которые не поддаются небиологической терапии, может потребоваться применение кортикостероидов (например, пероральный преднизон 1 мг/кг 1 раз в день) или ритуксимаба. (См. также Руководство по лечению ревматологических проявлений синдрома Шегрена [treatment guidelines for rheumatologic manifestations of Sjögren syndrome]).
Утомляемость не имеет явно эффективного лечения.
Основные положения
Синдром Шегрена следует подозревать у пациента, испытывающего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или ацидоз почечных канальцев неясной этиологии.
Диагноз подтверждается на основании специфических клинических критериев.
Следует лечить симптомы сухости симптоматично (например, местными увлажняющими средствами) и избегать факторов, приводящих к сухости, особенно препаратов, снижающих функцию слюнных желез.
У пациентов с серьезными заболеваниями (например, тяжелый васкулит или поражение внутренних органов), проводят лечение кортикостероидами и иногда другими иммуносупрессантами.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
