Ресурсы по теме
Многие препараты (например, статины) обычно вызывают асимптоматическое повышение ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы). Однако клинически значимое повреждение печени (например, наличие желтухи, болей в брюшной полости или зуда) или нарушение функции печени, – т.е. вызванное применением лекарства нарушение синтеза белков (например, при удлиненном протромбиновом времени [ПВ] или с наличием гипоальбуминемии), редки.
Отказ от терапии статинами у пациентов с хроническим заболеванием печени не рекомендуется. Статины пациентам с хроническим заболеванием печени применяют так же, как и пациентам без сопутствующего заболевания печени. Напротив, статины могут обладать антифибротическими свойствами и приносить пользу пациентам с метаболической дисфункцией-ассоциированным стеатогепатитом (MASH и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)) (1, 2). Практические руководства Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (3) утверждают, что пациенты с MASLD находятся под высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а пациенты с MASLD или MASH не имеют повышенного риска серьезного повреждения печени от статинов. Эти рекомендации подтверждают, что статины могут быть использованы для лечения дислипидемии у пациентов с MASLD, MASH и MASH-связанным циррозом. У пациентов с декомпенсированным циррозом статины могут использоваться с осторожностью в низких дозах, после общего анализа соотношения "польза-риск" (4).
Термин "лекарственное поражение печени" может использоваться как при клинически выраженном, так и асимптомном повреждении печени. Лекарственное поражение печени включает повреждения, вызванные как применением лекарственных трав, растений и пищевых добавок, так и медикаментов (5–7).
Справочные материалы
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet. 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol. 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology [published correction appears in Gastroenterology. 2012 Aug;143(2):503]. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-1609. doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001)
4. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
5. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology. 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
6. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
7. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014
Патофизиология лекарственной травмы печени
Патофизиология лекарственных поражений печени варьирует в зависимости от принимаемого пациентом препарата (или другого гепатотоксина) и во многих случаях не полностью ясна. Механизм лекарственных повреждений печени включает ковалентное связывание лекарства с клеточными белками, что приводит к иммунному повреждению, ингибированию метаболических путей клетки, блокаде помп клеточного транспорта, появлению апоптоза и вмешательству в митохондриальную функцию.
Факторы риска синдрома DILI плохо изучены, при этом различные факторы риска, по-видимому, связаны с повышенным риском приема некоторых препаратов, но не обязательно всех препаратов (1). К ним относятся:
Возраст ≥ 18 лет: может вызывать повышенный риск при приеме амоксициллин-клавуланата, изониазида
Ожирение и сахарный диабет: могут вызывать повышенную тяжесть и частоту развития синдрома DILI при приеме некоторых препаратов
Предшествующее заболевание печени: может вызывать повышенный риск синдрома DILI у пациентов, принимающих метотрексат или противотуберкулезные препараты
Сопутствующее употребление алкоголя, употребление табака: риск синдрома DILI недостаточно ясен
Генетический полиморфизм (все чаще признается): частый полиморфизм гена PTPN22 ассоциирован с синдромом DILI при приеме многих препаратов
Формы повреждения печени
Лекарственные поражения печени могут быть предсказуемыми (когда они развиваются вскоре после введения препарата и дозозависимы) или непредсказуемыми (когда повреждение возникает после латентного периода и не имеет связи с дозой). Предсказуемые лекарственные поражения печени (обычно отравление ацетаминофеном) является распространенной причиной острой желтухи и острой печеночной недостаточности в Соединенных Штатах. Непредсказуемое лекарственное поражение печени является редкой причиной тяжелого заболевания печени. О субклинических лекарственных поражениях печени может не сообщаться.
Потенциально гепатотоксичные препараты
Признаки | Лекарственный препарат |
|---|---|
Гепатоцеллюлярное повреждение Повышение АЛТ | Акарбоза Ацетаминофен Аллопуринол Амиодарон Антиретровирусные препараты Бупропион Флуоксетин Германдер Экстракт зеленого чая Баклофен Изониазид Кава Кетоконазол Лизиноприл Лозартан Метотрексат НПВП Омепразол Ингибиторы PD-1/PD-L1 Пароксетин Пиразинамид Рифампин Рисперидон Сертралин Статины Тетрациклины Тразодон Тровафлоксацин Соли вальпроевой кислоты |
Холестатические: Повышение уровня щелочной фосфатазы и общего билирубина | Амоксициллин/клавуланат Анаболические стероиды Хлорпромазин Клопидогрель Пероральные контрацептивы Эритромицин Эстрогены Ирбесартан Миртазапин Фенотиазины Тербинафин Трициклические антидепрессанты |
Смешанное: Повышенный уровень щелочной фосфатзы и АЛТ | Амитриптилин Азатиоприн Каптоприл Карбамазепин Клиндамицин Ципрогептадин Эналаприл Нитрофурантоин Фенобарбитал Фенитоин Сульфаниламиды Тразодон Триметоприм/сульфаметоксазол Верапамил |
АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; НПВП = нестероидный противовоспалительный препарат. | |
Согласно биохимическим изменениям в основном выделяют 3 типа повреждения печени (см. таблицу Потенциально гепатотоксичные препараты):
Гепатоцеллюлярный: гепатоцеллюлярная гепатотоксичность в основном проявляется недомоганием и болями в правом верхнем квадранте живота, что сочетается со значительным повышением уровня аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], или обеих), за которыми может последовать в тяжелых случаях гипербилирубинемия. Гипербилирубинемия в данной ситуации расценивается как проявление гепатоцеллюлярной желтухи и, наряду с повышением уровней ALT и AST, в соответствии с законом Хай, ассоциируется с высокими рисками летального исхода (2). Если гепатоцеллюлярная печеночная патология сопровождается желтухой, нарушением синтетической функции печени, энцефалопатией, шансы на спонтанное выздоровление низки, и необходимо рассматривать возможность пересадки печени. Такой тип повреждения может возникнуть при применении ацетамифена и изониазида.
Холестатический: холестатическая гепатотоксичность характеризуется развитием зуда и желтухи, что сочетается со значительным повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Обычно такой тип повреждения менее серьезен, чем тяжелые гепатоцеллюлярные синдромы, однако выздоровление может быть длительным. Вещества, которые могут приводить к такому типу повреждения печени, включают амоксициллин/клавуланат и хлорпромазин. В редких случаях холестатическая гепатотоксичность может привести к хроническому заболеванию печени и развитию синдрома исчезающих желчных протоков (прогрессирующей деструкции внутрипеченочных желчных протоков).
Смешанный: в такой ситуации в лабораторных показателях нет доминирующего повышения ни аминотрансфераз, ни щелочной фосфатазы. Клинические симптомы также могут быть смешанными. Такие препараты, как фенитоин, могут вызывать такой тип поражения.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology. 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
2. Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014;147(1):109-118.e5. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.050
Диагностика повреждения печени лекарственными препаратами
Идентификация характерных сочетаний лабораторных изменений
Дифференциальный диагноз, исключающий прочие причины
Клиническая картина широко варьирует, начиная с отсутствия или наличия неспецифических симптомов (например, недомогания, тошноты, анорексии) до желтухи, нарушения синтетической функции печени и энцефалопатии. Раннее выявление лекарственного поражения печени улучшает прогноз.
Ключом к диагностике DILI являются идентификация потенциального гепатотоксина, паттерн аномалий печеночных тестов, являющийся характеристикой вещества (его сигнатура), и начало повреждающего воздействия, которое временно соответствует типичному профилю причинного гепатотоксина. Улучшение показателей печеночных тестов после прекращения действия повреждающего агента является дополнительным ключевым диагностическим признаком. Возможные токсины можно оценить с помощью базы данных LiverTox. В США, эта легкодоступная интернет-база данных финансируется Национальным институтом здравоохранения. Она включает в себя информацию о вероятности того, что вещество может стать причиной ЛПП, о характере травмы, динамике развития повреждения и предполагаемом периоде восстановления. Она также содержит ссылки на сообщения о потенциальных повреждающих веществах.
Поскольку не существует подтверждающих диагностических тестов, необходимо исключить другие причины заболевания печени, особенно вирусную, билиарную, алкогольную, аутоиммунную и метаболические нарушения (1). Клинически значимый DILI обычно определяется как минимум 1 из следующих признаков (2):
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 5 × верхний предел нормы (ULN) или щелочная фосфатаза > 2 × ULN в 2 случаях с интервалом не менее 24 часов
Общий билирубин > 2,5 мг/дл с повышенным уровнем трансаминазы или щелочной фосфатазы
Международный нормализованный коэффициент (МНО) > 1,5 с повышенными уровнями трансаминазы или щелочной фосфатазы.
Повторное введение препарата по любой причине следует избегать В США о предполагаемых случаях МПП следует сообщать в программу мониторинга неблагоприятных лекарственных реакций Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (MedWatch), а также в СМПП (сообщество медикаментозных поражений печени), исследовательскую организацию, спонсируемую Национальными институтами здравоохранения (НИЗО), занимающимися улучшением понимания причин и результатов медикаментозного поражения печени. Информацию о критериях отбора исследования можно найти на веб-сайте DILIN.
Здравый смысл и предостережения
|
Справочные материалы по диагностике
1. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
2. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
Лечение лекарственного поражение печени
Ранняя отмена препарата
Ведение пациентов предполагает как можно раннюю отмену вызвавшего токсичность препарата, что очень важно, поскольку обычно приводит к выздоровлению. В тяжелых случаях показана консультация со специалистом, особенно если у пациента имеется гепатоцеллюлярная желтуха и признаки нарушения функции печени, поскольку может потребоваться трансплантация органа. Антидоты при лекарственных поражениях печени доступны только для некоторых гепатотоксинов; такие антидоты включают N-ацетилцистеин при ацетаминофеновой токсичности или силимарин или пенициллин приотравлении бледной поганкой. Иногда, кортикостероиды могут помочь при ЛПП с DRESS синдромом (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) или при аутоиммунном поражении печени, как и в случае токсического влияния миноциклина или ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1.
Профилактика лекарственного поражения печени
Попытки избежать лекарственной гепатотоксичности (DILI) начались с момента развития фармацевтики, хотя очевидная безопасность лекарств, показанная в маленьких доклинических исследованиях, не давала уверенности в надежности препарата при широком использовании. Постмаркетинговый надзор, в настоящее время проводимый все чаще по требованию FDA (US Food and Drug Administration), может привлечь внимание к потенциально гепатотоксичным препаратам. База данных LiverTox database может быть очень полезна.
Рутинное мониторирование печеночных ферментов не показывает увеличения частоты гепатотоксичности. Использование фармакогеномики может позволить минимизировать применение препарата и избежать потенциальной токсичности у чувствительных к данному веществу пациентов.
Основные положения
Лекарственные препараты чаще являются причиной бессимптомного нарушения функции печени, чем клинически значимого повреждения печени или ее дисфункции.
Факторы риска развития лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) включают возраст ≥ 18 лет, ожирение, сопутствующее употребление алкоголя и некоторые генетические полиморфизмы.
Лекарственно-индуцированное поражение печени может быть как ожидаемым и дозозависимым, так и непредсказуемым и не имеющим связи с дозой препарата.
ЛИПП могут быть гепатоцеллюлярными, холестатическими (как правило, менее серьезные, чем гепатоцеллюлярные поражения) или смешанными.
Для подтверждения диагноза необходимо исключить другие причины заболевания печени, особенно вирусной этиологии, алкогольной и аутоиммунной природы, а также биллиарные и метаболические расстройства.
Не следует проводить повторное назначение препарата, потенциально вызвавшего лекарственно-индуцированное повреждение печени.
