Отравление парацетамолом может вызвать гастроэнтерит через несколько часов и поражение печени через 1–3 дня после приема. Тяжесть поражения печени после однократной острой передозировки прогнозируется определением уровня парацетамола в сыворотке. Лечение N-ацетилцистеином предотвращает или снижает опасность поражения печени.
(См. также Общие принципы лечения при отравлении (General Principles of Poisoning).)
Ацетаминофен (N-ацетил-пара-аминофенол или APAP) содержится в > 100 наименованиях медикаментов, продаваемых без рецепта. В их число входят многие детские препараты в жидкой, таблетированной и капсульной форме, в том числе многие лекарства от кашля и простуды. Многие рецептурные лекарства также содержат парацетамол. Следовательно, передозировка ацетаминофеном (парацетамолом) представляет собой распространенное явление.
Патофизиология отравления ацетаминофеном
Основной токсичный метаболит парацетамола, N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI), образуется в печени в результате действия ферментной системы цитохрома Р-450; имеющийся в печени глутатион обезвреживает этот метаболит. Острая передозировка истощает запасы глутатиона в печени. В результате NAPQI аккумулируется, вызывая некроз клеток печени, и возможно повреждает другие органы (например, почки, поджелудочную железу). Теоретически алкогольная болезнь печени или недостаточное питание могут повысить риск токсического поражения, т.к. предшествующее отравлению неудовлетворительное состояние ферментов печени может способствовать усилению образования NAPQI, поскольку недостаточное питание (обычное у алкоголиков) снижает запасы глутатиона в печени. Тем не менее, терапевтические дозы ацетаминофена (парацетамола) у пациентов-алкоголиков не связаны с повреждениями печени.
Острое отравление ацетаминофеном
Отравление может вызвать ударная перорально принятая доза в количестве ≥ 150 мг/кг (около 7,5 г для взрослого), принятом в течение 24 часов.
Внутривенное введение парацетамола
Лекарственная форма парацетамола для внутривенного введения, предназначенная для использования в больницах и у пациентов старше 2 лет, была связана с несколькими сотнями отчетов, связанных с передозировкой, в том числе о нескольких десятках погибших, несколько у детей. Большинство из этих нежелательных реакций были результатом ошибки при дозировании, потому что лекарственное средство дозируется в миллиграммах, но назначается в миллилитрах. В связи с тем что эти передозировки ятрогенные, доступна достоверная информация о времени и суммарной дозе. Таким образом, номограмма Румака-Мэттью успешно используется для прогнозирования токсичности. Передозировка < 150 мг/кг вряд ли приведет к интоксикации. Тем не менее, еще не была определена окончательная схема лечения передозировки при внутривенном введении парацетамола, и рекомендуются консультации с токсикологом или в токсикологическом центре.
Симптомы и признаки отравления ацетаминофеном
При легком отравлении симптомы могут не проявляться, а когда они присутствуют, то симптомы острого отравления парацетамолом обычно незначительные, сохраняющиеся до ≥ 48 часов после приема препарата внутрь. Развитие симптомов, происходящее в 4 этапа (см. таблицу Стадии острого отравления парацетамолом), включает анорексию, тошноту, рвоту и боль в правом верхнем квадранте живота. Может появиться боль в почках и панкреатит, иногда без признаков печеночной недостаточности. Через > 5 дней поражение печени проходит или прогрессирует до полиорганной недостаточности, что может привести к смерти.
Стадии острого отравления парацетамолом
Стадия | Время после приема препарата | Описание |
|---|---|---|
I | 0–24 часа | Анорексия, тошнота, рвота |
II | 24-72 часа | Боль в правом верхнем квадранте живота (обычно) Увеличение АСТ, АЛТ и, в тяжелых случаях, повышение уровня билирубина, увеличение протромбинового времени (обычно зарегистрированного как МНО) |
III | 72-96 часов | Рвота и симптомы печеночной недостаточности Наибольший подъем АСТ, АЛТ, билирубина и МНО Иногда почечная недостаточность и панкреатит |
Внутривенно | > 5 дней | Поражение печени проходит или прогрессирует до развития полиорганной недостаточности, заканчивающейся иногда смертельным исходом |
АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинаминотрансфераза; МНО = международное нормализованное отношение; ПВ = протромбиновое время. | ||
Диагностика отравления ацетаминофеном
Уровни сывороточного парацетамола
Номограмма Румэка-Мэттью
Передозировка парацетамолом должна предполагаться у всех больных с неслучайным приемом лекарственных средств, поскольку это может быть попыткой самоубийства, и у детей в связи с инъецированием, потому что лекарственные формы, содержащие парацетамол, часто поступают в организм при передозировке, но сообщений об этом нет. Кроме того, поскольку проглатывание парацетамола часто вызывает минимальные симптомы на ранних стадиях и является потенциально смертельным, но поддающимся лечению, то точно так же следует рассматривать симптоматику всех пациентов со случайными проглатыванием.
Здравый смысл и предостережения
|
Вероятность развития и тяжесть поражения печени, вызванные острой передозировкой, можно прогнозировать по количеству принятого препарата или, более точно, по уровню в плазме парацетамола. Если время попадания в организм высокой дозы вещества известно, то номограма Румака-Меттью используется для оценки вероятности гепатотоксичности. Если время попадания в организм высокой дозы неизвестно, то эта номограмма не может быть использована. При однократной острой передозировке парацетамола или быстро растворимого парацетамола, который всасывается на 7–8 минут быстрее, уровень измеряется через ≥ 4 часов после приема и наносится на номограмму. Если концентрация ≤ 150 мкг/мл (≤ 990 мкмоль/л), отсутствие симптомов отравления указывает на то, что поражение печени маловероятно. Высокие концентрации парацетамола указывают на возможность развития токсического поражения печени. При однократной острой передозировке парацетамолом с пролонгированным действием (при которой отмечаются 2 пиковых уровня в плазме с разницей около 4 часов), концентрация парацетамола измеряется через ≥ 4 часов после приема и далее еще через 4 часа; если любой из результатов превышает уровень токсичности по Румэку–Мэттью, то показано лечение.
Если точное время однократного приема внутрь не может быть подтверждено, то для определения риска принимается наихудший случай. То есть, учитывается самое раннее возможное время приема внутрь и затем накладывается на номограмму Румака-Мэттью. Например, если пациент утверждает, что передозировка произошла между 6 и 9 часами вечера, то в качестве времени приема (наихудший случай) используется 6 часов вечера. Аналогичным образом, если ребенок жил в доме, где нет ацетаминофен-содержащих препаратов, но в течение предыдущих 24 часов гостил у родственника, в доме которого такие препараты были, то уровень ацетаминофена, представленный на презентации, интерпретируется как 24-часовой уровень. На практике прогнозы в наихудшем случае часто сделать трудно.
Номограмма Румэка-Мэттью при приеме однократной ударной дозы парацетамола
Полулогарифмическая диаграмма плазменного уровня парацетамола, соотнесенная к времени. Условия, которые необходимо соблюдать при пользовании номограммой:
Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics. |
При подтвержденном или обоснованно подозреваемом отравлении или при неопределенном или неизвестном времени приема, показано дополнительное исследование. Необходимо провести исследования функции печени и при подозрении на тяжелое отравление измерять протромбиновое время. Показатели уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови коррелируют со стадией отравления (см. таблицу Стадии острого отравления ацетаминофеном). Уровень АСТ > 1000 МЕ/л наиболее соответствует отравлению парацетамолом, чем хроническому гепатиту или алкогольной болезни печени. При тяжелом отравлении может быть повышение билирубина и международного нормализованного отношения.
Повышение низкого уровня трансаминаз (например, до 2 или 3 раз выше верхней границы нормы) может наблюдаться у взрослых пациентов при приеме терапевтических доз парацетамола в течение нескольких дней или недель. Такое повышение, кажущееся преходящим, обычно исчезает или уменьшается в течение нескольких дней (даже с продолжающимся применением ацетаминофена), как правило, клинически протекает бессимптомно, и, вероятно, является незначительными.
Парацетамол/белковые аддукты цистеина являются новыми биомаркерами, разработанными и продаваемыми в качестве индикаторов индуцированной гепатотоксичности парацетамола. Хотя биомаркеры могут указывать на воздействие парацетамола, но они убедительно не показывают индуцированную гепатотоксичность парацетамола. Другие биомаркеры, такие как микроРНК, белок из группы ядерных негистоновых белков HMG (бокс-1 высокомобильной группы [HMGB1]) и кератин-18 находятся в процессе исследования, но не являются стандартными диагностическими инструментами.
Прогноз при отравлении ацетаминофеном
При адекватном лечении смертельный исход обычно не наступает.
Плохими прогностическими признаками, появляющимися через 24–48 часов после употребления парацетамола, являются:
pH < 7,3 после адекватной интенсивной терапии
Международный коэффициент нормализации (МКН) > 3
Уровень сывороточного креатинина > 2,6
Печеночная энцефалопатия III степени (спутанность сознания, сонливость) или IV степени (ступор и кома)
Гипогликемия
Тромбоцитопения
Острое отравление парацетамолом не ведет к развитию цирроза печени.
Лечение отравления ацетаминофеном
Внутрь или внутривенно N-ацетилцистеин
Возможно, активированный уголь
Активированный уголь можно дать, если парацетамол еще задерживается в желудочно-кишечном тракте.
N-ацетилцистеин является антидотом при отравлении парацетамолом. Это лекарство является прекурсором глутатиона, который снижает токсичность парацетамола, увеличивая запас глутатиона в печени, а, возможно и через другой механизм. Он помогает предотвратить токсическое поражение печени, инактивируя метаболит парацетамола NAPQI (N-ацетил-p-бензохинонимин), прежде, чем тот сможет повредить печеночные клетки. Однако, он не восстанавливает ранее поврежденные клетки печени.
При остром отравлении N-ацетилцистеин дается, если вероятность токсического поражения печени основывается на дозе принятого парацетамола или его уровне в сыворотке крови. Лекарство наиболее эффективно в первые 8 часов после приема парацетамола. Через 24 часа, если польза от антидота вызывает сомнение, но его еще необходимо ввести. Если степень токсичности является неопределенной, то -ацетилцистеин следует принимать до тех пор, пока токсичность не будет исключена.
N-ацетилцистеин одинаково эффективен при внутривенном введении и перорально. Внутривенно он вводится в виде продолжительной инфузии. Ударная доза 150 мг/г в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора вводится в течение 15 минут, а за ней следуют поддерживающие дозы в 50 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора в течение 4 часов, затем 100 мг/кг в 1000 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% физиологического раствора в течение 16 часов. Детям доза может быть скорректирована для уменьшения общего объема жидкости, при этом рекомендуется консультация токсикологического центра.
Ударная доза при приеме внутрь N-ацетилцистеина составляет 140 мг/кг. За этой дозой следуют 17 дополнительных доз по 70 мг/кг каждые 4 часа. Ацетилцистеин при пероральном приеме противен на вкус, поэтому его разводят в пропорции 1:4 в щелочной минеральной воде или фруктовом соке, но он все равно может вызывать рвоту. При рвоте может помочь противорвотное средство; если рвота происходит в течение 1 часа после приема, то доза дается повторно. Однако, рвота может быть продолжительной и ограничить пероральное применение. Аллергические реакции редки, но встречаются при пероральном и внутривенном введении.
Печеночная недостаточность лечится симптоматически. Больным с фульминантным течением печеночной недостаточности может потребоваться пересадка печени.
При массивной передозировке парацетамола у пациентов, принявших внутрь > 50 г ацетаминофена, в течение 4 часов после приема может развиться тяжелый метаболический ацидоз, летаргия, кома и гипергликемия. Точный механизм неясен. В историях болезни описано успешное лечение с помощью непрерывной инфузии N-ацетилцистеина до тех пор, пока ацетаминофен не перестанет обнаруживаться в сыворотке крови. Сообщалось об успешном лечении массивного приема ацетаминофена с помощью интермиттирующего гемодиализа и непрерывного вено-венозного диализа. Рекомендуется проконсультироваться с центром по контролю за отравлениями или токсикологом.
Основные положения
Из-за того, что отравление парацетамолом является повсеместным и первоначально протекает бессимптомно, и поддается лечению при передозировке, следует рассмотреть проявление интоксикации у всех, возможно отравленных, пациентов.
Если известно время приема, для прогнозирования риска гепатотоксичности, основыванного на уровнях сывороточного парацетамола, используйте номограммы Румэка-Мэтью.
Если вероятно развитие гепатотоксичности, необходимо назначение N-ацетилцистеина перорально или внутривенно.
Если парацетамол, вероятно, все еще находится в желудочно-кишечном тракте, то необходимо дать активированный уголь.
Если степень токсичности является неопределенной, то необходимо начать внутривенный или пероральный прием -ацетилцистеина до доступа к более полной окончательной информации.
Хроническое отравление ацетаминофеном
Хронический прием больших доз или повторная передозировка могут вызвать токсическое поражение печени у незначительного количества пациентов. Обычно хроническая передозировка возникает вследствие приема неоправданно большой дозы для снятия боли, а не как попытка самоотравления. Симптомы могут отсутствовать вообще или могут проявиться какие-либо из характерных симтомов для острого отравления.
Диагностика
Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и уровень ацетаминофена в сыворотке крови
Номограмма Румэка – Мэттью не используется, но клинически проявляющееся выраженное токсическое поражение печени может быть подтверждено на основании уровня АСТ, АЛТ и концентрации парацетамола в сыворотке крови.
Если показатели АСТ и АЛТ в норме (< 50 Ме/л [0,83 мккат/л]) и концентрация парацетамола в сыворотке крови < 10 мкг/мл (< 66 мкмоль/л), значимое поражение печени мало вероятно.
Если показатели АСТ и АЛТ в норме, но концентрация парацетамола (ацетаминофена) в сыворотке крови составляет ≥ 10 мкг/мл (≥ 66 мкмоль/л), возможно значимое токсическое поражение печени; в этом случае необходимо повторно измерить уровни АСТ и АЛТ через 24 часа. Если при повторном измерении показатели АСТ и АЛТ остаются нормальными, выраженное токсическое поражение печени маловероятно; если же эти показатели повышены, его можно предположить.
При повышенных исходных показателях АСТ и АЛТ, независимо от концентрации парацетамола в сыворотке предполагается значимое токсическое поражение печени.
Лечение
Иногда N-ацетилцистеин
Роль N-ацетилистеина при хроническом отравлении парацетамолом или при наличии подтвержденного токсического поражения печени не ясна. Теоретически антидот может быть эффективным, если вводится >, чем через 24 часа после приема при наличии остаточного (неметаболизированного) парацетамола. Эффективность приведенной ниже методики не доказана, но может быть использована, если:
При возможном токсическом поражении печени (если уровни аспартатаминотрансферазы (AСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛT) в норме, а концентрация парацетамола [ацетаминофена] в сыворотке изначально повышена), применяют N-ацетилцистеин в начальной ударной дозе 140 мг/кг перорально, а затем в дозе 70 мг/кг перорально каждые 4 часа в первые 24 часа. Если повторные исследования АСТ и АЛТ (через 24 часа) в норме, введение NN-ацетилцистеина следует продолжать до их нормализации;
Если существует вероятность гепатотоксичности (особенно если исходный уровень АСТ и АЛТ высок), проводится полный курс -ацетилцистеином (т.е., нагрузочная доза, как указано выше, затем 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 17 приемов).
Прогностические критерии такие же, как при остром отравлении парацетамолом.
