Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) обусловлена наследственной недостаточностью фермента феррохелатазы. Х-сцепленная протопорфирия (X-ПП) связана с наследственным увеличением активности синтазы-2 дельта-аминолевулиновой кислоты. Ферменты, которые вызывают развитие как ЭПП, так и X-СП, являются катализаторами биосинтеза гема (см. таблицу ). ЭПП и X-ПП клинически почти идентичны. ЭПП обычно проявляется в младенческом возрасте; зуд или жжение кожи возникают даже при кратковременном пребывании на солнце. Позднее часто развивается желчнокаменная болезнь, и примерно в 10% случаев – хроническое поражение печени. Диагноз базируется на клиничес-кой симптоматике и повышенном содержании протопорфирина в эритроцитах и плазме. Профилактикой является избежания действия триггерных факторов (например, солнечного света, алкоголя, голодания). Имплантация афамеланотида может снижать светочувствительность. Острые кожные симптомы можно лечить холодными ваннами или влажными обертываниями, анальгетиками и местными и/или пероральными кортикостероидами, хотя объективные доказательства в пользу их применения слабы. При печеночной недостаточности может потребоваться пересадка печени, но пересадка печени не позволяет излечить заболевание, поскольку основным источником избыточной выработки протопорфирина является костный мозг.
(См. также Обзор порфирий и Обзор кожных порфирий).
Поскольку X-ПП очень сходна с ЭПП, иногда ее рассматривают как вариант ЭПП.
Этиология
Эритропоэтическая протопорфирия, составляющая около 90% фенотипических проявлений ЭПП, обусловлена наследственной недостаточностью фермента феррохелатазы. Характер наследования аутосомно-рецессивный; таким образом, клинические проявления возникают только у людей с 2 дефектными аллелями FECH, или чаще с одним дефектным и одним аллелем дикого типа с низкой экспрессией фермента (1).
Х-сцепленная протопорфирия, которая включает в себя оставшиеся 10% случаев, обусловлена усилением функции фермента после мутации (мутация приобретения функции), повышающей активность эритроид-специфичной дельта-аминолевулинатсинтазы (ALAS 2) в костном мозге, наследуется через Х-хромосому. Фенотип у гетерозиготных женщин может варьировать от бессимптомого до аналогичного наблюдаемому у мужчин (1).
Распространенность фенотипа ЭПП составляет около 1/75 000. Тем не менее, исследование, проведенное в британском Биобанке, показало, что распространенность ЭПП составляла около 1/17000 (2). Авторы объяснили эту более высокую распространенность недостаточной диагностикой. Протопорфирины накапливаются в костном мозге и эритроцитах, проникают в плазму и откладываются в коже или выводятся печенью с желчью. Примерно в 10% случаев развивается хроническое поражение печени; в некоторых случаях развивается цирроз печени, который может прогрессировать до развития печеночной недостаточности. Более частым осложнением является отложение пигментных камней в желчном пузыре, связанное с массивной экскрецией протопорфирина.
Справочные материалы по этиологии
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Клинические проявления
Тяжесть симптомов при эритропоэтической и Х-сцепленной протопорфирии значительно варьирует даже среди больных из одной семьи. В одном исследовании было показано, что повышенные уровни протопорфирина в эритроцитах являются основной детерминантой тяжести заболевания и риска развития дисфункции печени у пациентов с ЭПП или X-ПП (1).
В большинстве случаев симптомы развиваются в раннем детстве. Кратковременное воздействие солнечных лучей может вызывать сильную боль, жжение, эритему и отек открытых участков кожи. Обычно младенцы и маленькие дети часами кричат и плачут даже после кратковременного пребывания на солнце. Пациенты часто ошибочно говорят, что страдают "солнечной аллергией". Иногда отек и эритема кожи могут быть слабыми или вовсе отсутствовать, а ЭПП и X-ПП может оставаться недиагностированным дольше, чем любая другая из порфирий.
На левой фотографии показана эритема, гиперпигментация и струпья на лице девочки с ЭПП после пребывания на солнце. На фотографии справа видна эритема и отек кистей и запястий у мальчика с ЭПП после пребывания на солнце.
© Springer Science+Business Media
При эритропоэтической протопорфирии хронические изменения кожи включают уплотнение и лихенификацию кожи на тыльных сторонах кистей.
By permission of the publisher. Из Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Это изображение показывает хронические изменения кожи (грубая, утолщенная и кожная кожа [лихенификация]), которые могут развиваться, особенно на суставах и волосистой части головы, при эритропоэтической протопорфирии.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
На данной фотографии показаны линейные складки вокруг рта (« рот карпа ») у пациента с ЭПП.
© Springer Science+Business Media
На левой фотографии показана эритема, гиперпигментация и струпья на лице девочки с ЭПП после пребывания на солнце. На фотографии справа видна эритема и отек кистей и запястий у мальчика с ЭПП после пребывания на солнце.
© Springer Science+Business Media
При эритропоэтической протопорфирии хронические изменения кожи включают уплотнение и лихенификацию кожи на тыльных сторонах кистей.
By permission of the publisher. Из Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Это изображение показывает хронические изменения кожи (грубая, утолщенная и кожная кожа [лихенификация]), которые могут развиваться, особенно на суставах и волосистой части головы, при эритропоэтической протопорфирии.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
На данной фотографии показаны линейные складки вокруг рта (« рот карпа ») у пациента с ЭПП.
© Springer Science+Business Media
После длительного пребывания на солнце вокруг губ и на тыльной стороне кистей рук образуются корочки. Тем не менее, образования волдырей и рубцов, типичных для поздней кожной порфирии, смешанной порфирии и наследственной эритропоэтической порфирии не происходит (см. таблицу Некоторые менее распространенные виды порфирий).
Без постоянной защиты кожа становится грубой, толстой (лихенификация), особенно на суставах пальцев. Вокруг рта образуются длинные складки («карпий рот»). При X-ПП, светочувствительность и поражение печени более тяжелые, чем при ЭПП.
Будучи недиагностированными, эритропоэтическая протопорфирия и Х-сцепленная протопорфирия могут вызвать психосоциальные трудности в семье, так как дети без видимых причин отказываются выходить из дома. Из-за ожидания сильных болей дети становится нервными, упрямыми, агрессивными и отдаляются от окружающих; могут появляться мысли о самоубийстве.
Справочные материалы по симптоматике
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Диагностика
Определение уровня протопорфирина в эритроцитах и плазме
Генетическое тестирование на мутации генов FECH или ALAS 2
Эритропоэтическую протопорфирию или Х-связанную протопорфирию следует подозревать у детей и взрослых с болезненной светочувствительностью кожи в отсутствие волдырей и рубцов. При выявлении камней в желчном пузыре у детей необходимо провести тестирование на ЭПП и X-ПП. Члены семьи, как правило, здоровы.
Диагноз подтверждается высокими уровнями протопорфирина в эритроцитах и плазме. Пик флуоресценции плазмы возникает при длине волны 634 нм, после возбуждения при длине волны 410 нм.
Следует также провести фракционирование протопорфирина эритроцитов, чтобы определить доли не имеющего металлов и цинксодержащего протопорфирина. При ЭПП доля не имеющего металлов протопорфирина эритроцитов почти всегда > 85%. Наличие > 15% цинка в составе протопорфирина предполагает диагноз X-ПП.
Если измерить уровень копропорфирина в плазме и уровень порфирина в моче, они окажутся нормальными. Уровень протопорфирина в кале может быть увеличен, но уровень копропорфирина нормальный.
Потенциальных носителей гена среди родственников можно выявить путем определения повышенного уровня протопорфирина в эритроцитах и при генетическом тестировании, если идентифицирована мутация в индексном случае.
Лечение
Ограничение контакта с солнечными лучами путем использования защитной одежды и непрозрачных солнцезащитных очков
Афамеланотид для профилактики фототоксических явлений и смягчения фототоксических реакций
Симптоматическое лечение ожогов кожи холодными компрессами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), местными и/или пероральными кортикостероидами
Лечение осложнений со стороны печени и желчных путей
Эритропоэтическая протопорфирия и связанная с Х-хромосомой протопорфирия лечатся одинаково Пациентам с эритропоэтической или Х-сцепленной протопорфирией следует избегать пребывания на солнце; следует использовать защитную одежду, головные уборы и легкие солнцезащитные кремы с диоксидом титана или оксидом цинка.
Афамеланотид, конгенер меланоцитстимулирующего гормона длительного действия, который приводит к увеличению выработки эумеланина, может вводиться один раз в 60 дней в виде подкожного импланта, уменьшает фотосенсибилизацию, позволяет дольше находиться на свету и улучшает качество жизни (1).
Прием внутрь антиоксиданта бета-каротина уменьшает светочувствительность. Тем не менее, пациенты часто не хотят принимать бета-каротин, поскольку он не очень эффективен в борьбе с симптомами, а также вызывает оранжевую пигментацию кожи; таким образом, его часто пробуют, но обычно не продолжают. Доза бета-каротина зависит от возраста пациента (см. таблицу Дозы бета-каротина при эритропоэтической протопорфирии).
Препараты, вызывающие острые порфирии, не следует избегать (см. Drug Database for Acute Porphyria или American Porphyria Foundation drug database).
У некоторых пациентов, острые кожные симптомы можно смягчить холодными ваннами или влажными обертываниями, приемом анальгетиков и местных и/или пероральных кортикостероидов. Тем не менее, многие пациенты не находят такие меры весьма эффективными. Разрешение симптомом может продолжаться до недели.
При неэффективности этих мер (при усилении светочувствительности, возрастании уровней порфиринов, прогрессировании желтухи) для снижения выработки порфиринов назначают гематин и/или проводят гиперперфузию эритроцитарной массы (до уровня гемоглобина, превышающего нормальный). Введение желчных кислот может облегчать экскрецию протопорфирина с желчью.
Для прерывания энтерогепатической циркуляции протопорфирина и увеличения его экскреции с калом используют холестирамин или древесный уголь внутрь.
Также назначается прием витамина Е в дозе 800 ед/день перорально, в надежде на то, что он будет оказывать антиоксидантное и гепатопротекторное действие, хотя объективных доказательств его эффективности недостаточно.
При развитии декомпенсированного терминального поражения печени требуется пересадка печени. Как при острой интермиттирующей порфирии, пациенты с ЕПП не имеют прав на исключения в стандартизированной Модели для конечной стадии заболевания печени (MELD). Тем не менее, пересадка печени не устраняет метаболический дефект, и в пересаженной печени часто развивается гепатопатия в рамках ЭПП.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток позволяет излечить ЭПП, но обычно ее не проводят, поскольку риск, как правило, превышает пользу. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после трансплантации печени позволяет излечить ЕПП и предотвращает повреждения аллотрансплантата при рецидиве ЕПП, но оптимальное время осуществления этой стратегии не было установлено. Во время пересадки печени или других длительных хирургических вмешательств следует избегать серьезных фототоксических травм внутренних органов, поэтому пациентов нужно укрыть от света, испускаемого лампами в операционной. Источники света должны быть покрыты коммерчески доступными фильтрами, блокирующими волны длиной от ~380 до 420 нм. Эндоскопия, лапароскопия и не длительная (< 1,5 часа) абдоминальная хирургия обычно не вызывают фототоксичных повреждений.
Здравый смысл и предостережения
|
Дозы бета-каротина при эритропоэтической протопорфирии и Х-сцепленной протопорфии
Возраст пациента (лет) | Доза (внутрь) | |
|---|---|---|
1–4 | 60-90 мг 1 раз в день | |
5–8 | 90-120 мг 1 раз в день | |
9–12 | 120-150 мг 1 раз в день | |
13–16 | 150-180 мг 1 раз в день | |
> 16 | До 300 мг 1 раз в день* | |
* Для поддержания уровней в сыворотке в пределах 600-800 мкг/дл (около 11-15 микромоль/л). | ||
Следует регулярно проводить осмотр больного, снабжая его инструкциями, совместно обсуждая его состояние и необходимость генетического анализа. Функцию печени и уровни протопорфирина в эритроцитах и в плазме следует ежегодно проверять.
При нарушениях показателей функции печени необходима консультация гепатолога; может потребоваться биопсия печени, чтобы классифицировать степень фиброза. Пациентам с имеющимися хроническими заболеваниями печени каждые 6 месяцев необходимо проходить скрининговое ультразвуковое исследование печени, КТ или МРТ для исключения гепатоцеллюлярной карциномы.
Необходимо определить уровень витамина D, поскольку часто встречается его дефицит (пациенты, как правило, избегают пребывания на солнце); если уровень низкий, назначают пищевые добавки.
Всем пациентам с ЭПП и ХПП следует сделать прививку вакциной против гепатита А и вакциной против гепатита В и рекомендовать избегать употребления алкоголя.
Справочные материалы по лечению
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Основные положения
Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) вызывает сильные боли, жжение, эритему и отек облученной кожи даже после лишь кратковременного воздействия солнечных лучей; симптоматика не провоцируется препаратами, вызывающими другие порфирии.
Цирроз развивается примерно в 10% пациентов, иногда развивается печеночная недостаточность.
Определение уровней протопорфирина в эритроцитах и плазме.
Развитие симптомов можно предотвратить путем избегания прямого воздействия солнца, а иногда – назначением лекарств (например, бета-каротин, афамеланотид).
Гематин и/или гипертрансфузия эритроцитов могут уменьшить степень избыточной выработки протопорфирина.
Сцепленная с Х хромосомой протопорфирия (X-сПП) клинически сходна с ЭПП, но светочувствительность и поражение печени при этом более тяжелые, чем при ЭПП.
Ключом к диагностике X-сПП является высокая доля протопорфирина в эритроцитах, являющегося цинк-содержащим протопорфирином.
Ведение пациента с протопорфирией, сцепленной с Х-хромосомой (X-сПП), аналогично ведению пациента с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП).
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Американский фонд по борьбе с порфирией: направлен на обучение и поддержку пациентов и их семей, пострадавших от порфирий, и поддержку исследований по лечению и профилактике порфирий
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: обеспечивает обучение и поддержку пациентов и их семей; предоставляет надежную информацию медицинским работникам; стимулирует и поддерживает клинические исследования с целью улучшения диагностики и лечения порфирий
