Обзор порфирий (Overview of Porphyrias)

За исключением спорадического вида поздней кожной порфирии (ПКП, которая также имеет наследственный тип), порфирии представляют собой наследственные заболевания. Чаще всего они наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Гомозиготные или комбинированные гетерозиготные (т.е., 2 отдельные гетерозиготные мутации, по одной в каждом аллели одного и того же гена, у одного больного) аутосомно доминантной порфирии могут быть несовместимы с жизнью, как правило, приводя к смерти плода. Гетерозиготные порфирии имеют различную степень пенетрантности, поэтому не все генетические случаи порфирии проявляются клинически. Из 2-х наиболее распространенных порфирий, острая перемежающаяся порфирия (ОПП), является аутосомно-доминантной и около 20% случаев ПКП также являются аутосомно-доминантными. Распространенность ПКП составляет около 1 случая на 10000 человек населения (1/10000). Распространенность генетической мутации, вызывающей ОПП, составляет около 1/1500, потому ее пенетрантность низкая, и распространенность клинических проявлений заболевания составляет около 1/10 000. Распространенность ПКП и ОПП в различных регионах и этнических группах весьма различная.

При аутосомно-рецессивных порфириях заболевание вызывают только гомозиготные или комплексные гетерозиготные варианты. Третьей по распространенности порфирией является эритропоэтическая протопорфирия, относящаяся к аутосомно-рецессивному типу.

Одна из врожденных порфирий, Х-хромосомная протопорфирия, является результатом связывания с Х-хромосомой.

Порфирии развиваются при недостаточности любого из последних 7 ферментов биосинтеза гема или из-за повышенной активности эритроидной формы первого фермента этого процесса – АЛК-синтазы-2 (АЛКС 2). (Дефицит ALAS 2 вызывает сидеробластную анемию, а не порфирию). Каждый фермент кодируется одним геном; изменить уровень и/или активность фермента может любая из огромного числа возможных мутаций. При недостаточности или дефектности фермента его субстрат и все другие предшественники накапливаются в костном мозге, печени, коже и других тканях, оказывая на них токсическое влияние. Избыток этих предшественников попадает в кровь и выводится с мочой, желчью или калом.

Хотя порфирии наиболее точно определяются в соответствии с дефицитом фермента, часто бывает полезна классификация по основному месту гиперпродукции предшественников гема (гепатоциты или эритроциты) или основным клиническим признакам (острым или кожным).

Острые порфирии проявляются в виде периодических приступов сильной боли. Обычно у больных отмечаются абдоминальные, психические и неврологические симптомы. Острые приступы, как правило, провоцируются медикаментами, сопутствующими заболеваниями, стрессовыми и другими экзогенными факторами. Циклическая гормональная активность у молодых женщин также является типичным триггером острых приступов.

Кожные порфирии обычно вызывают постоянные или периодические симптомы, включая светочувствительность кожи. При некоторых острых порфириях (наследственной копропорфирии, смешанной порфирии) также возможны кожные проявления. В силу вариабельной пенетрантности гетерозиготных порфирий их клиническая частота меньше генетической (см. таблицу Основные свойства двух наиболее частых порфирий).

В симптоматической фазе всех порфирий, за исключением эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ДАЛК-дефицитной порфирии, наблюдается изменение цвета мочи, которая приобретает красный или красновато-коричневый оттенок Обесцвечивание является результатом окисления порфириногенов до соответствующих порфиринов, предшественника порфиринов - порфобилиногена (ПБГ) или обоих. Иногда патологическая окраска мочи развивается лишь после ее оставления на воздухе или свете в течение от нескольких минут до нескольких часов, что зависит от скорости неферментативного окисления. При острых порфириях, за исключением ALAD-дефицитной, примерно у 1 из 3 гетерозигот (у женщин чаще, чем у мужчин) экскреция ПБГ с мочой (с ее соответствующей окраской) повышена даже во время латентной фазы.

• Исследование крови или мочи

При подозрении на порфирию определяют содержание предшественников порфиринов –порфобилиногена (ПБГ) и дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК) - в крови и моче (см. Скрининг на порфирии [Screening for Porphyrias]). Аномальные результаты таких определений служат поводом для дальнейших исследований.

Подобным же образом обследуют и возможных носителей генетического дефекта, а также пациентов в период между приступами, т.е. в отсутствие симптомов заболевания. Однако в этих случаях содержание АЛК и ПБГ – гораздо менее чувствительный показатель, чем ферментативная активность эритроцитов и лейкоцитов. Тем не менее, тесты для определения многих ферментов пути (например, уропорфириноген-III-косинтазы [уроген-3-синтазы], копропорфириногеноксидазы [КПО], протопорфириногеноксидазы [ППО], феррохелатазы [ФХ]), как правило, не обще или коммерчески доступны.

Если мутация известна, то самые точные результаты при обследовании членов семьи больного дает генетический анализ. Генетическое тестирование выявит известные связанные с болезнью мутации у большинства пациентов с наследственными формами порфирии; тем не менее, у небольшого процента (~ 1%) пациентов с клиническими и биохимическими нарушениями генетическое тестирование не сможет выявить причинную мутацию. Таким образом, для постановки правильного диагноза все ещё требуется глубокая интеграция результатов клинических, биохимических и генетических исследований. Пренатальная диагностика (с помощью амниоцентеза или исследования ворсин хориона) возможна, но показана лишь в редких случаях.

Повышенной экскрецией с мочой порфиринов могут сопровождаться некоторые заболевания, не связанные с порфириями; это явление называют вторичной порфиринурией.

К повышенной экскреции копропорфирина с мочой могут привести гематологические заболевания, заболевания гепатобилиарной системы, токсины (например, алкоголь, бензол, свинец). Повышенное выделение копропорфирина с мочой может наблюдаться при любом гепатобилиарном заболевании, поскольку желчь является одним из путей выведения порфирина. Большое количество лекарств и химических веществ ингибируют транспортеры органических анионов, которые обычно транспортируют порфирины, особенно копропорфирины, в желчь; распространенные примеры включают артесунат, балсалазид, беназеприл, хлорпропамид, кортизол, демеклоциклин, дифлунизал, флавоноиды, ирбесартан, мефенамовую кислоту, нитазоксанид, пенцикловир, пробенецид, рифампицин, розувастатин, стирипентол, телмисартан и валсартан, а также другие (1, 2). Прием препаратов из этой группы также может увеличить экскрецию порфирина с мочой. При гепатобилиарных заболеваниях также может быть повышен уровень уропорфирина. Протопорфирин не выводится с мочой, поскольку нерастворим в воде.

Заболевания, которые являются причиной вторичной порфиринурии (а также заболевания, при которых возникают клинические синдромы, имитирующие острую порфирию),обычно не повышают уровни АЛК и ПБГ в моче, поэтому нормальные уровни АЛК и ПБГ помогают отличить вторичную порфиринурию от острых порфирий. Тем не менее, в некоторых случаях отравления свинцом уровни АЛК в моче могут быть повышены. В таких случаях следует определить уровень свинца в сыворотке. Если уровни АЛК и ПБГ в моче нормальные или только немного увеличены, для дифференциальной диагностики острых порфировых синдромов целесообразно измерить общее количество порфиринов в моче и определить профили этих порфиринов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Копропорфирин I и III и другие биомаркеры могут быть информативны в качестве селективных и чувствительных биомаркеров при определенных межлекарственных взаимодействиях (3–6). Кроме того, КП I и III являются потенциальными биомаркерами, которые могут отслеживать прогрессирование неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (7).