Гипофосфатемический рахит – генетическое заболевание, характеризующееся гипофосфатемией, нарушением всасывания кальция в кишечнике и резистентным к терапии витамином D рахитом или остеомаляцией. Обычно передается по наследству. Симптомами являются боль в костях, переломы и нарушения роста. Диагноз ставят на основании определения в сыворотке крови уровня фосфатов, щелочной фосфатазы и 1,25-дигидроксивитамина D3. Лечение состоит в пероральном применении фосфата и кальцитриола; буросумаб назначается в случае гипофосфатемией, связанной с Х-хромосомой.
Ресурсы по теме
Семейные гипофосфатемические рахиты, как правило, наследуются по Х-сцепленному доминантному типу; другие семейные варианты также встречаются, но реже (1).
Спорадические приобретенные случаи иногда вызывабтся доброкачественными мезенхимальными опухолями, продуцирующими гуморальный фактор, снижающий резорбцию фосфата в проксимальных почечных канальцах (индуцированная опухолью остеомаляция).
Общие справочные материалы
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Патофизиология гипофосфатемических рахитов
Нарушение заключается в снижении реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, приводящем к потери мочевого фосфата и гипофосфатемии. Этот дефект обусловлен циркулирующими факторами, называемыми фосфатонинамы. Основным фосфатонином при наследственных гипофосфатемических рахитах является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23). Также происходит снижение абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике. Дефект минерализации кости развивается из-за низких уровней фосфата и дисфункции остеобластов, а не из-за низкой концентрации кальция и повышенного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как при кальципеническом рахите (см. Недостаточность витамина D и зависимость). Поскольку уровень 1,25-дигидроксивитамина D3 в норме или незначительно снижен, предполагается дефект конверсии; гипофосфатемия в норме должна бы приводить к повышению уровня D3.
Существует несколько форм гипофосфатемического рахита (см. таблицу Формы наследственного гипофосфатемического рахита). Наследственная форма гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией (ГФР), как известно, возникает в результате мутаций натрий-фосфатного котранспортера в проксимальных канальцах типа 2с (NaPi2c). Нарушенный транспорт фосфатов и гипофосфатемия в этом случае приводят к соответственно повышенным уровням 1,25-дигидрокси-витамина D3, тем самым приводя к гиперкальциурии.
Остеомаляция, вызванная опухолью, является негенетической причиной гипофосфатемии у детей, страдающих рахитом. Это расстройство вызвано паранеопластическим феноменом, при котором производится эктопический фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), что приводит к фосфатурии и осложнениям, сходным с наследственным гипофосфатемическим рахитом.
Формы наследственного гипофосфатемического рахита*
Лекарственная форма | Паттерн наследования | Ген (локализация) | Эффект генной мутации | Клинические симптомы |
|---|---|---|---|---|
Х-сцепленная гипофосфатемия (XLH) | PHEX (Xp22.1) | Инактивирующая мутация (мутация с утратой функции) приводит к увеличению продукции фосфатонина (FGF-23) | Истощению почечных фосфатов при нормальном уровне сывороточного кальция, нормальном или низком содержании кальция в моче, высоком уровне щелочной фосфатазы, нормальном или парадоксально высоком уровне интактного паратиреоидного гормона Рахит/остеомаляция, задержка прорезывания зубов, зубные абсцессы, черепно-лицевые аномалии, потеря слуха, артериальная гипертензия, нефрокальциноз (результаты тактики ведения) | |
Аутосомно - рецессивный гипофосфатемический рахит (ARHR) | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Мутации с утратой функции, связанные с неадекватным увеличением продукции FGF-23 | Общие признаки недостатка фосфатов в почках, нормальный уровень сывороточного кальция, низкий/нормальный уровень кальция в моче и высокий уровень щелочной фосфатазы Рахит/остеомаляция, низкорослость, деформации длинных костей, неподвижность позвоночника, энтезопатии, аномалии зубов и костей лица, нарушение обучаемости | |
Аутосомно - доминантный гипофосфатемический рахит (АДГР) | Аутосомно-доминантный (переменная пенетрантность) | FGF23 (12p13.32) | Невозможно расщепить ФРФ-23, что приводит к повышению его уровня в сыворотке крови | Хотя признаки могут быть похожи на XLH, возраст проявления и пенетрантность варьируют. |
Врождённый гипофосфатемический рахит с гиперкальцийурией (HHRH) | SLC34A3 (9q34.3) | Нормальный/низкий FGF-23 Дефект в проксимальном канальце NaPi2c | Фосфатное истощение и высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина D3, являющиеся причиной гиперкальциурии, камней, нефролитиаза и/или нефрокальциноза | |
Гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз (ГГН) | SLC34A1 (5q35) | Подавление FGF-23 Аномальный NaPi2a | Повышенный уровень 1,25-дигидроксивитамина D3, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз. | |
Болезнь Дента и синдром Лоу | Болезнь Дента: ген CLCN5 (Xp11.23) Синдром Лоу: ген OCRL1 (Xq26.1) | Цитотоксичность проксимальных канальцев | Почечный синдром Фанкони с потерей фосфора, а также низкомолекулярной протеинурией и почечным тубулярным ацидозом Известно, что гиперкальциурия протекает с признаками нефролитиаза и нефрокальциноза | |
*В этой таблице представлен краткий обзор моногенных форм наследственного гипофосфатемического рахита, ассоциированного либо с повышенным уровнем FGF-23, либо с нормальным или сниженным его уровнем. | ||||
† Эта форма может возникать при остеосклеротической дисплазии и как часть синдрома Рейна (редко встречающейся скелетной дисплазии). | ||||
FGF-23 = фактор роста фибробластов-23; NaPi2a = почечный натрий-фосфатный котранспортер типа 2а; NaPi2c = почечный натрий-фосфатный котранспортер типа 2c. | ||||
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR. Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am. 2019;66(1):179–207. doi:10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Симптомы и признаки гипофосфатемического рахита
Заболевание проявляется в виде целого спектра отклонений от нормы: от гипофосфатемии до задержки роста и низкорослости и тяжелого рахита или остеомаляции. У детей, как правило, нарушения выявляют после того, как они начинают ходить, и проявляются в искривлении ног и других деформациях костей, псевдофрактурах (т.е., данные рентгенографии при остеомаляции, которые могут отображать области предшествующих переломов напряжения, которые были заменены недостаточно минерализованным остеоидом, против областей костных эрозий), болью в костях и низкорослостью. Костный нарост в месте прикрепления мышц может ограничивать движения.
Рахитические изменения позвоночника или тазовых костей, дефекты зубной эмали и тетании, возникающие при недостаточности в пище витамина D, редко выявляют при гипофосфатемическом рахите.
ГФР у пациентов может проявляться нефролитиазом и/или нефрокальцинозом.
Гипофосфатемический рахит — распространенная метаболическая причина краниосиностоза.
Диагностика гипофосфатемического рахита
Сывороточные уровни кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, 1,25-дигидроксивитамина D3, паратиреоидного гормонаПТГ, FGF-23 и креатинина
Уровни фосфат и креатинина в моче (для расчета канальцевой реабсорбции фосфата)
Рентгенограммы костей
Часто генетическое тестирование
Уровни фосфатов в сыворотке понижены, но экскреция фосфатов с мочой высокая. Уровни кальция и ПТГ в сыворотке крови в норме, а щелочная фосфатаза часто повышена. Стимуляции продукции кальцитриола, индуцированной гипофосфатемией, не возникает. Как правило, уровни кальцидиола являются нормальными, в то время как уровни кальцитриола являются нормальными или низкими.
При кальципеническом рахите присутствует гипокальциемия, гипофосфатемия имеет легкую степень или отсутствует и уровень фосфата в моче не повышен.
Полезно провести рентгенографию костей.
Различные формы гипофосфатемического рахита диагностируются на основе комбинации семейного анамнеза, клинических проявлений, лабораторных тестов (кровь и моча) и методов визуализации (см. таблицу Формы наследственных гипофосфатемических рахитов). Подтвердить диагноз может помочь генетическое тестирование с использованием специфических панелей генов или секвенирования всего экзома, часто в ходе консультаций с генетиком.
Поскольку формы заболевания с повышенными сывороточными уровнями FGF-23 усугубляются дефицитом железа, пациентам с такими формами показаны общий анализ крови и тесты на содержание железа.
Члены семьи больных гипофосфатемическим рахитом могут быть носителями или потенциально пораженными. Полные сибсы пациентов, страдающих аутосомно-рецессивным расстройством, имеют 25-процентный шанс заболеть данным расстройством. Мальчики, рожденные от матери с дефектом гена PHEX, имеют 50%-ную вероятность наличия Х-сцепленной гипофосфатемии (XLH), и все дети, рожденные от родителя, страдающего аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (АД ГФР), имеют 50%-ную вероятность наличия АД ГФР.
Пренатальный и преимплантационный генетический скрининг может быть предложен семьям, если известно, что кто-то из родных страдает гипофосфатемическим рахитом.
Дети лиц с известным семейным анамнезом XLH или АД ГФР и братья и сестры лиц с аутосомно-рецессивными формами гипофосфатемического рахита должны быть обследованы на наличие предшествующих переломов, а также на наличие признаков плохого роста, костных деформаций и рахита (которые могут быть подтверждены с помощью рентгенографии). Также необходимо измерить сывороточные уровни кальция и фосфата. Дальнейшие исследования могут включать измерение уровня витамина D, интактного ПТГ и уровня щелочной фосфатазы. Также могут проводиться анализы мочи, включая измерение уровней кальция, фосфатов и креатинина в случайном образце мочи или моче, собранной за 24 часа (см. таблицу Формы наследственного гипофосфатемического рахита).
Лечение гипофосфатемического рахита
Перорально препараты фосфора и кальцитриол
Буросумаб для лечения Х-связного гипофосфатемического рахита и остеомаляции, вызванной опухолями.
Лечение гипофосфатемического рахита состоит в приеме раствора или таблеток нейтрального фосфата. Фосфатные добавки снижают концентрацию ионизированного кальция и дополнительно ингибируют трансформацию кальцитриола, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу и усугубляет потерю фосфатов с мочой. Таким образом, пероральный витамин D назначается в виде кальцитриола. Однако при HHRH или HHN (гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз) уровни 1,25-дигидроксивитамина D3 повышены и прием кальцитриола может быть вредным.
Может потребоваться увеличение дозы фосфата для обеспечения роста костей или облегчения боли в костях. Диарея может ограничить пероральный прием фосфата. Происходит увеличение концентрации фосфатов и снижение щелочной фосфатазы в плазме крови, вылечивание рахита и улучшение темпов роста. Гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз с пониженной функцией почек могут осложнить лечение. Пациенты, получающие лечение, нуждаются в постоянном наблюдении.
Буросумаб является анти-FGF-23 моноклональным антителом; он стал препаратом выбора для пациентов с Х-сцепленной гипофосфатемией (XLH) и опухоль-индуцированной остеомаляции (ОИО) и заменил традиционную терапию, описанную выше (1). Доза может быть увеличена при необходимости для нормализации уровня фосфата в сыворотке (2).
Дефицит железа вызывает повышение выработки костной тканью FGF-23 и может усугублять состояния, сопутствующие высокому уровню FGF-23/патологическому расщеплению FGF. Поэтому для пациентов с дефицитом железа в условиях гипофосфатемии с высокими показателями FGF-23 восполнение запасов железа имеет важное значение.
Взрослые с тумор-индуцированной остеомалацией (ТИО) могут значительно улучшить свое состояние после удаления мезенхимальной опухоли, которая производит фибробластный фактор роста (FGF) и вызывает это заболевание. Буросумаб успешно использовался у пациентов с неоперабельными или скрытыми опухолями (3).
В некоторых случаях требуется хирургическая коррекция краниосиностоза.
Справочные материалы по лечению
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416–2427. doi:10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet. 2019;394(10193):120. doi:10.1016/S0140-6736(19)31426-6
2. Sandy JL, Simm PJ, Biggin A, et al. Clinical practice guidelines for paediatric X-linked hypophosphataemia in the era of burosumab. J Paediatr Child Health. 2022;58(5):762-768. doi:10.1111/jpc.15976
3. Jan de Beur SM, Miller PD, Weber TJ, et al. Burosumab for the Treatment of Tumor-Induced Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2021;36(4):627-635. doi:10.1002/jbmr.4233
Основные положения
Сниженная реабсорбция фосфатов почками приводит к потере мочевого фосфата и гиперфосфатемии.
Возникает недостаточная минерализация костей из-за низких уровней фосфата и дисфункции остеобластов.
У детей наблюдается задержка роста, боль в костях и их деформация (например, искривление ноги) и низкорослость.
Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (ГФР) может проявляться у пациентов нефролитиазом и/или нефрокальцинозом.
Диагноз устанавливают на основании выявленного низкого уровня фосфатов в сыворотке, повышенного уровня фосфатов в моче и нормальных сывороточных показателей кальция и паратгормона.
Следует лечить пероральными фосфатными добавками и, за исключением ГРГ и ГГН (гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз), витамином D (в форме кальцитриола).
Для соответствующих пациентов, страдающих сцепленной с Х-хромосомой гипофосфатемией и опухолевой остеомаляцией, используйте буросумаб.
