Цистинурия является наследственным дефектом почечных канальцев, при котором нарушена реабсорбция цистина (гомодимер аминокислоты цистина), увеличено его выделение с мочой и в мочевыводящих путях образуются цистиновые камни. К симптомам болезни относят почечные колики, вызванные камнями; возможно также развитие инфекции мочевыводящих путей или продолжение хронического заболевания почек. Диагноз устанавливают определением уровня цистина в моче. Лечение состоит в повышенном потреблении жидкости и подщелачивании мочи.
Первоначально цистинурию классифицировали в соответствии с экскрецией цистина с мочой и двухосновных аминокислот в облигатных носителях. В этой классификации родители пострадавших детей были оценены как имеющие либо нормальное (тип I), умеренное (тип III), или значительное (тип II) повышение экскреции цистина.
Более новая классификация основана на генотипе: пациенты типа А имеют гомозиготные мутации гена SLC3A1 и пациенты типа B имеют гомозиготные мутации в SLC7A9. Эти гены кодируют белки, которые в совокупности образуют гетеродимер, ответственный за транспорт цистина и двухосновных аминокислот в проксимальных канальцах.
Цистинурию не следует путать с цистинозом (см. Синдром Фанкони).
Патофизиология цистинурии
Первичный дефект приводит к пониженной реабсорбции цистина почечными проксимальными канальцами и повышенной концентрации мочевого цистина. Цистин плохо растворим в кислой среде, поэтому, когда его концентрация в моче превышае его растворимость, он выпадает в осадок в форме кристаллов и цистиновых почечных камней. Мужчины обычно болеют чаще, чем женщины.
При цистинурии реабсорбция других основных аминокислот (лизина, орнитина, аргинина) также нарушена, однако не вызывает никаких расстройств, поскольку для этих аминокислот в отличие от цистина существуют альтернативные системы транспорта. Кроме того, они более растворимы в моче, чем цистин, и их повышенная экскреция не приводит к образованию кристаллов или камней. Их абсорбция (и цистина) также снижена в тонкой кишке.
Симптомы и признаки цистинурии
Симптомы цистинурии, наиболее частый — почечная колика, могут возникнуть у детей раннего возраста, но обычно проявляются в возрасте 10–30 лет.
В результате обструкции мочевыводящих путей может развиться инфекция мочевыводящих путей и хроническое заболевание почек.
Диагностика цистинурии
Анализ камней, собранных в почках
Микроскопическое исследование осадка мочи
Измерение экскреции цистина с мочой
Рентгеноконтрастные цистиновые камни образуются в почечных лоханках или мочевом пузыре. Характерно образование коралловидных камней.
Цистин можно обнаружить в моче в виде желто-коричневых гексагональных кристаллов, которые являются диагностическим признаком.
Чрезмерное содержание цистина в моче может быть выявлено с использованием теста с нитропруссидом цианида. При цистинурии количественная экскреция цистина, как правило, составляет > 400 мг/день (норма – < 30 мг/день).
Лечение цистинурии
Прием большого количества жидкости
Подщелачивание мочи
Диетическое ограничение натрия, животного белка и метионина (по возможности).
Иногда цистин-связывающие препараты
Конечная стадия почечной недостаточности может развиться. Снижение концентрации цистина в моче ниже 250–300 мг/л (1–1,25 ммоль/л) снижает токсическое воздействие на почки и может способствовать выведению цистина из организма в разведённом состоянии. Это снижение достигается увеличением объема мочи при потреблении жидкости, достаточной для обеспечения диуреза 1,5–2 л/м2/день, что может потребовать потребления до 2–4 л жидкости в сутки (1). Гидратация особенно важна ночью, когда объём и рН мочи снижается.
Подщелачивание мочи до рН > 7,0 с цитратом калия или бикарбонатом калия значительно увеличивает растворимость цистина.
Легкое ограничение потребления натрия с пищей (100 мкЭкв/день) и животного белка (0,8–1,0 г/кг в день), и диетическая метионин может помочь уменьшить экскрецию цистина. Поскольку белок необходим для нормального роста организма, не следует чрезмерно ограничивать его потребление у детей.
Когда высокое потребление жидкости и подщелачивание не уменьшают образование камней, можно попробовать цистин-связывающие препараты, потому что цистин-лекарственный комплекс может увеличить растворимость до 50 раз. Пеницилламин и тиопронин являются актуальными препаратами, связывающими цистин. Вместе с пеницилламином следует назначить пиридоксин. У примерно половины пациентов развиваются такие токсические проявления, как лихорадка, сыпь, артралгии или, реже, нефротический синдром, панцитопения либо волчаночноподобные реакции. Хотя было высказано предположение о более низком риске токсичности при использовании тиопронина, оно не было подтверждено (2). Тщательный контроль реакции на лечение очень важен.
Хотя медикаментозное лечение может способствовать уменьшению образования камней в почках, существует высокий риск их рецидива.
Животные модели были полезны при разработке новых методов лечения цистинурии (3). В настоящее время проводятся клинические испытания для изучения эффективности ряда лечебных мероприятий, включая применение буцилламина, толваптана и альфа-липоевой кислоты. Недавнее исследование показало краткосрочную эффективность и безопасность терапии разбавлением с использованием толваптана у молодых пациентов с цистинурией (4).
(См. также принятые несколькими обществами в 2021 г. Рекомендации по лечению цистинурии в клинической практике).
Справочные материалы по лечению
1. Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2031–2038. doi:10.1007/s00467-011-2092-6
2. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, et al. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019;124(5):849-861. doi:10.1111/bju.14721
3. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al. Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019;47(1):57–66. doi:10.1007/s00240-018-1101-7
4. Nelson CP, Kurtz MP, Venna A, Cilento BG Jr, Baum MA. Pharmacological Dilutional Therapy Using the Vasopressin Antagonist Tolvaptan for Young Patients With Cystinuria: A Pilot Investigation. Urology. 2020;144:65-70. doi:10.1016/j.urology.2020.07.002
Основные положения
Нарушенная мочевая реабсорбция цистина увеличивает уровни цистина в моче, что приводит к образованию цистиновых камней в почках, а иногда и к развитию хронической болезни почек.
Желто-коричневые гексагональные кристаллы в моче являются патогномоничными; количественная экскреция цистина, как правило, составляет > 400 мг/день.
Следует назначить лечение с повышенным потреблением жидкости для обеспечения объема выведения мочи 1,5–2 л/м2/день, и подщелачиванием мочи с помощью калия цитрата или калия бикарбоната.
Необходимо ограничить потребление натрия, животного белка и метионина.
Могут потребоваться цистин-связывающие препараты, такие как пеницилламин или тиопронин, но есть побочные эффекты.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Multiple societies: Clinical practice recommendation for cystinuria management (2021)
