Синдром Барттера и синдром Гительмана являются аутосомно-рецессивными заболеваниями почек и характеризируются нарушениями водно-солевого, гормонального и мочевыделительного баланса, включая высокую экскрецию калия, натрия, хлоридов и водорода почками, гипокалиемией, гиперренинемией и гиперальдостеронизмом без гипертензии и метаболическим алкалозом. Симптомы включают нарушения электролитов, роста, а иногда и нервно-мышечные дефекты. Для диагностики важно измерение уровня электролитов в моче и анализ гормонов, но, как правило, диагностика проводится методом исключения. Лечение заключается в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (при синдроме Барттера) и заместительной терапии электролитами.
Ресурсы по теме
Синдромы Барттера и Гительмана являются редкими патологиями, а данных, позволяющих определить их распространенность, мало. Согласно исследованию Шведской базы данных ежегодная частота выявления случаев синдрома Барттера составила 1,2 случая на миллион (1). Распространенность синдрома Гительмана составляет примерно 1 на 40 000 случаев в США (2) и примерно 3% в Японии и Китае (3).
Общие справочные материалы
1. Rudin A. Bartter's syndrome. A review of 28 patients followed for 10 years. Acta Med Scand. 1988;224(2):165-171.
2. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet. 2008;40(5):592-599. doi:10.1038/ng.118
3. Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH. Heterozygous mutations of the sodium chloride cotransporter in Chinese children: prevalence and association with blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(4):1170-1175. doi:10.1093/ndt/gfn619
Патофизиология синдрома Бартера и синдрома Гительмана
Синдром Бартера и синдром Гительмана являются результатом
Дефектной реабсорбции хлорида натрия
При синдроме Барттера дефект затрагивает восходящее толстое колено петли Генле. При синдроме Гительмана выявляется дефект дистальных канальцев.
При обоих синдромах ухудшение реабсорбции хлорида натрия вызывает легкую форму дегидратации, что приводит к увеличению высвобождения ренина и альдостерона, в результате чего происходит потеря калия и водорода. Потеря натрия способствует легкому хроническому уменьшению объема плазмы, что проявляется нормальным или низким уровнем артериального давления, несмотря на высокие уровни ренина и ангиотензина.
При синдроме Барттера возникает повышение секреции простагландина, а также нарушение концентрационной способности почек вследствие ухудшения образования медуллярного градиента концентрации.
При синдроме Гительмана распространенными являются гипомагниемия и низкая экскреция кальция с мочой.
Особенности клинических проявлений варьируют (см. таблицу Некоторые различия между синдромом Бартера и синдромом Гительмана).
Некоторые различия между синдромами Барттера и Гительмана
Характеристика | Синдром Барттера | Синдром Гительмана |
|---|---|---|
Локализация дефекта почек | Восходящая часть петли Генле (имитирует эффекты петлевых диуретиков) | Дистальный каналец (имитирует эффекты тиазидных диуретиков) |
Экскреция кальция с мочой | В норме или повышена, как правило с нефрокальцинозом | Снижение |
Уровень магния в сыворотке крови | Нормальный или сниженный | Снижен, иногда значительно |
Продукция почечного простагландина Е2 | Повышен | Норма |
Обычный возраст при постановке диагноза | От пренатального до раннего детства, часто с умственной отсталостью и нарушением роста | С позднего детства до взрослой жизни |
Нервно-мышечные симптомы (например, мышечные спазмы, слабость) | Необычные или легкие | Распространенные |
Этиология синдрома Бартера и синдрома Гительмана
Оба синдрома, как правило, имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя могут реализовываться спорадические случаи и другие виды семейной модели. Следует отметить, что в гене MAGED2 имеется Х-сцепленная мутация, которая может вызвать тяжелый антенатальный синдром Барттера, который является преходящим и разрешается к 1–2 годам жизни.
Существует несколько генотипов для обоих синдромов (см. таблицу Подтипы синдрома Бартера); различные генотипы могут иметь различные проявления (1).
Подтипы синдрома Бартера
Класс | Ген (белок) † | Возраст начала заболевания | Клинические симптомы |
|---|---|---|---|
I | SLC12A1 (NKCC2)† | Антенатальный/неонатальный | Многоводие, недоношенность, гипокалиемия/алкалоз, полиурия, гиперкальциурия, нефрокальциноз |
II | KCNJ1 (ROMK1)† | Антенатальный/неонатальный | Подобно типу I |
III | CLCNKB (ClC-Kb)† | Позднее начало болезни (в детстве) | Подобно типу I, может быть менее тяжелым У некоторых детей проявляется синдром Гительмана в виде генетических дефектов белка ClC-Kb в дистальных извитых канальцах и соединительных канальцах |
IVa | Сенсорно-невральная глухота у детей (BSND) (синдром Барттина)(Barttin)† | Антенатальный/неонатальный | Подобно типу I, нефрокальциноз менее распространен Ассоциировано с нейросенсорной тугоухостью |
IVb | CLCNKA (ClC-Ка)† и CLCNKB (ClC-Kb)† | Антенатальный/неонатальный | Аналогичен типу IV Ассоциировано с нейросенсорной тугоухостью |
V | CASR (CaSR)* | Позднее начало | Фенотип Барттер с низким/нормальным интактным уровнем паратиреоидного гормона, гипокальциемией, гиперкальциурией и нефрокальцинозом Вследствие усиления функции кальций-чувствительных рецепторов (CaSR), которая может снижать активность почечных наружных медуллярных калиевых каналов (РОМК) и котранспортера Na-K-Cl2 (NKCC2) |
* Protein abbreviations: Barttin = beta subunit of ClC-Ka and ClC-Kb; CaSR = calcium-sensing receptor; ClC-Kb = basolateral chloride channel kidney B; ClC-Ka = basolateral chloride channel kidney A; NKCC2 = Na-K-2Cl channel; ROMK = luminal potassium channel. | |||
Справочные материалы по этиологии
1. Fulchiero R, Seo-Mayer P: Bartter syndrome and Gitelman syndrome. Pediatr Clin North Am 66(1):121–134, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.010
Симптомы и признаки синдрома Барттера и синдрома Гительмана
Синдром Барттера чаще проявляется симптомами у пациентов пренатально или же в младенчестве или в раннем детстве. У пациентов с синдромом Гительмана болезнь проявляется в позднем детстве или в зрелом возрасте.
Следует отметить, что некоторые пациенты, особенно с синдромом Гительмана, имеют бессимптомное течение заболевания, а диагноз у них ставится случайно после проведения анализов крови.
Пренатально синдром Барттера может проявляться задержкой внутриутробного развития и многоводием. Различные формы синдрома Барттера могут иметь конкретные проявления, включая потерю слуха, гипокальциемию и нефрокальциноз, в зависимости от основного генетического дефекта. Дети с синдромом Барттера чаще, чем дети с синдромом Гительмана, могут рождаться преждевременно, иметь низкий рост и неудовлетворительное постнатальное развитие, также у некоторых детей имеется умственная отсталость.
Неспособность удержать в организме калий, кальций или магний может привести к мышечной слабости, спазмам, судорогам, тетании или усталости. Это особенно заметно при синдроме Гительмана. Полидипсия, полиурия, пристрастие к соли и рвота могут присутствовать при обоих синдромах.
Большинство пациентов с синдромом Барттера или синдромом Гительмана имеют низкое или низкое нормальное артериальное давление и могут иметь признаки снижения объема.
В общем, ни синдром Бартера, ни синдром Гительмана обычно не приводят к развитию хронической почечной недостаточности.
Диагноз Синдром Барттера и синдром Гительмана
Уровни электролитов в сыворотке крови и моче
Исключение схожих расстройств
Генетические тесты
Синдром Барттера и синдром Гительмана следует заподозрить у детей с характерными симптомами или при случайном выявлении нарушений лабораторных показателей, таких как метаболический алкалоз и гипокалиемия. При исследовании электролитов мочи выявляют высокие уровни натрия, калия и хлора, которые не соответствуют эуволемическому или гиповолемическому состоянию пациента.
Диагноз ставят после исключения других заболеваний с похожей симптоматикой
Первичный и вторичный альдостеронизм часто можно отличить по наличию артериальной гипертензии и нормальному или сниженному уровню ренина в плазме крови (см. таблицу Различение первичного и вторичного альдостеронизма).
Скрытое вызывание рвоты или злоупотребление слабительными можно часто распознать по низкому уровню хлорида в моче (обычно < 20 ммоль/л).
Скрытое злоупотребление мочегонными средствами часто можно дифференцировать по низкому уровню хлорида в моче и исследованию мочи на наличие диуретиков.
24-часовое измерение уровня кальция в моче или соотношения кальция к креатинину в моче может помочь различить 2 синдрома; уровни, как правило, нормальны или увеличены при синдроме Барттера и низкие при синдроме Гительмана.
Окончательный диагноз, включающий идентификацию подтипов заболевания, устанавливается с помощью генетического тестирования, которое в настоящее время становится все более доступным.
Дети носителей имеют 25%-ную вероятность поражения рецессивной формой, поэтому бессимптомные сиблинги должны быть проверены на электролитные нарушения, в первую очередь на гипокалиемию и метаболический алкалоз, а также на гипомагниемию. Родители больного ребенка по вопросам пренатального и преимплантационного генетического скрининга при последующих беременностях могут обратиться к генетическому консультанту.
Лечение синдрома Барттера и синдрома Гительмана
При синдроме Барттера - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Добавки натрия, калия и магния
Поскольку почечная секреция простагландина E2 вносит свой вклад в патогенез синдрома Барттера, может быть использованы НПВП (например, пероральный прием индометацина или ибупрофена) (1, 2). Селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2 (например, целекоксиб) могут применяться также и у пациентов с синдромом Барттера. Если используются ингибиторы COX-2, пациентам могут быть назначены препараты для подавления желудочной кислоты (1, 2).
Добавки с електролитами являются основой лечения. Схемы лечения, как правило, включают хлорид натрия, обычно в дозировке 5–10 мЭкв/кг/день. Кроме того, следует дополнительно давать хлорид калия, первоначально в дозировке от 1 до 3 мг-экв/кг/день. Пациентам с потерей магния следует назначать соли магния, но такая терапия может быть ограничена развитием диареи. Некоторые соли магния, такие как аспартат, цитрат или лактат, обладают лучшей биодоступностью. У пациентов с нарушением концентрации мочи, вторичным по отношению к нефрогенному несахарному диабету, или имеющих и то, и другое, следует избегать водно-солевой нагрузки на почки, например, вследствие приема добавок с натрием, поскольку это усиливает полиурию и полидипсию в результате облигатной потери воды и может вызвать значительную гипернатриемию. В целом, восполнение электролитов должно быть направлено на поддержание адекватного уровня в сыворотке крови с минимальными колебаниями, поэтому препараты следует распределить по дозам на столь длительное время приема, пока это значительно не увеличит риск несоблюдения режима приема препаратов.
Хотя у некоторых пациентов использовались калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, в настоящее время существует единое мнение, что эти методы лечения в значительной степени не доказаны (1).
Тиазидные диуретики для контроля гиперкальциурии, как правило, не рекомендуются. Это может осложнить добавление натрия, что может увеличить риск нефролитиаза и нефрокальциноза.
Важна оптимизация питания, особенно для младенцев и детей младшего возраста.
Экзогенный гормон роста можно рассматривать как средство для лечения низкорослости.
Справочные материалы по лечению
1. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al: Diagnosis and management of Bartter syndrome: Executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int 99(2):324–335, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035
Основные положения
И при синдроме Барттера, и при синдроме Гительмана ухудшение реабсорбции хлорида натрия вызывает легкую форму дегидратации, что приводит к увеличению высвобождения ренина и альдостерона, в результате чего происходит потеря калия и водорода с мочой.
Проявления варьируются в зависимости от генотипа, но могут быть нарушаться рост и развитие, а расстройства электролитного баланса могут привести к мышечной слабости, судорогам, спазмам, тетании или утомляемости.
Диагностика включает измерение уровня электролитов в сыворотке крови и моче; генетическое тестирование становится все более доступным для подтверждения и идентификации подтипов синдрома Барттера.
Лечение включает восполнение электролитов; при синдроме Барттера также назначаются НПВП.
