Препараты для лечения сердечной недостаточности

Поскольку альдостерон может синтезироваться независимо от ренин-ангиотензиновой системы, его негативные эффекты не ликвидируются полностью даже при максимальных дозах ингибиторов АПФ и БРА II. Таким образом, антагонисты альдостерона (также называемые антагонистами минералокортикоидных рецепторов) являются часто используемыми препаратами, особенно у пациентов с умеренно и значительно выраженными симптомами или признаками сердечной недостаточности.

Обычно используются спиронолактон 25–50 мг перорально 1 раз в день и эплеренон 25–100 мг перорально 1 раз в день (не вызывает гинекомастию у мужчин). Антагонисты альдостерона могут снизить смертность, в том числе случаи внезапной смерти у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 30% и хронической СН или острой СН, осложненной острым инфарктом миокарда.

Следует прекратить прием пищевых добавок с калием. Уровни сывороточного калия и креатинина следует контролировать каждые 1–2 недели в течение первых 4–6 недель приема препарата и после изменения дозы. Дозу снижают, если концентрация калия составляет 5,0–5,5 мЭкв/л (5,5 ммоль/л); прием препарата прекращают при концентрации калия > 5,5 мЭкв/л (5,5 ммоль/л), если содержание креатинина более 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) или если появляются изменения данных ЭКГ, характерные для гиперкалиемии. Антагонисты альдостерона обычно не назначают пациентам, получающим одновременно ингибиторы АПФ и БРА, поскольку увеличивается риск гиперкалиемии и почечной дисфункции.

У пациентов с СНСнФВ антагонист альдостерона плюс либо ингибитор АПФ, либо БРА являются предпочтительным по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и БРА.

У пациентов с СНСФВ спиронолактон снижает частоту госпитализаций, связанных с сердечной недостаточностью, и, вероятно, снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (1). Таким образом, антагонисты альдостерона следует использовать у пациентов с СНСФВ, особенно если у них наблюдается перегрузка объемом и/или в анамнезе была госпитализация по поводу СН. Использование петлевых диуретиков можно свести к минимуму с целью адаптации для применения антагонистов альдостерона.

Всем больным с ХСН-снФВ при отсутствии противопоказаний (например, содержание креатинина в плазме крови > 250 мкмоль/л [> 2,8 мг/дл], двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки или отек Квинке из-за приема ингибиторов АПФ в анамнезе) следует назначить ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ уменьшают синтез ангиотензина II и распад брадикинина – медиаторов, влияющих на симпатическую нервную систему, функции эндотелия, сосудистый тонус и функционирование миокарда. Гемодинамические эффекты включают:

• Расширение артерий и вен

• Устойчивое снижение давления наполнения ЛЖ во время покоя и нагрузки

• Снижение системного сосудистого сопротивления

• Благоприятное влияние на ремоделирование желудочков

Ингибиторы АПФ увеличивают продолжительность жизни и уменьшают количество госпитализаций при СН. У больных с атеросклерозом и сосудистой патологией эти препараты могут уменьшить риск развития инфаркта миокарда и инсульта. У страдающих сахарным диабетом они отдаляют развитие нефропатии. Таким образом, ингибиторы АПФ можно назначать больным с диастолической дисфункцией в сочетании с любым из этих заболеваний.

Обычно начальная доза должна быть низкой (обычно от одной четвертой до половины целевой дозы в зависимости от артериального давления и функции почек); доза постепенно увеличивается на протяжении 8 недель, в зависимости от переносимости, а затем прием продолжают бессрочно. Обычные целевые дозы типичных препаратов включают эналаприл от 10 до 20 мг два раза в день, лизиноприл от 20 до 30 мг один раз в день и рамиприл 5 мг два раза в день; имеется много других.

Если пациент плохо переносит гипотензивный эффект препарата (чаще отмечаемый у пациентов с гипонатриемией или уменьшением ОЦК), его можно минимизировать избирательным назначением препаратов, снижающих артериальное давление, или снижением дозы сопутствующих диуретиков, или использованием ингибитора АПФ пролонгированного действия (например, периндоприла), или путем приема дозы перед сном. Ингибиторы АПФ часто вызывают небольшую или умеренную обратимую почечную дисфункцию из-за расширения эфферентных артериол клубочков. Начальное повышение содержания креатинина на 20–30% не считается показанием к отмене лекарственного препарата, однако требует тщательного контроля, более медленного увеличения дозы, снижения дозы диуретиков или отказ от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Задержка калия (гиперкалиемия) может происходить из-за блокады альдостерона, особенно у больных, дополнительно получающих препараты калия. Кашель возникает у 5–15% больных, вероятно, вследствие накопления брадикинина, однако необходимо помнить и о других возможных причинах кашля. Иногда появляются высыпания или дисгевзия (расстройство вкуса). Ангионевротический отек развивается редко, но может угрожать жизни; его считают противопоказанием к назначению ингибиторов АПФ. В качестве альтернативы можно использовать блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако иногда сообщают о перекрестной реактивности. Обе группы препаратов противопоказаны при беременности.

До назначения ингибиторов АПФ необходимо исследование электролитного состава плазмы крови и функций почек, затем через 1 месяц после начала лечения и далее после каждого значительного увеличения дозы или изменения клинического состояния больного. Если в связи с острым заболеванием развиваются дегидратация или неудовлетворительная функция почек, может стать необходимым снизить дозу ингибитора АПФ или временно прекратить применение препарата.

При СНСВФ рандомизированное контролируемое исследование ингибитора АПФ периндоприла продемонстрировало улучшение физической активности. Он не улучшал выживаемость, хотя в этом исследовании наблюдался высокий уровень перехода от плацебо к ингибитору АПФ (2). Учитывая очень высокую распространенность гипертензии при СНСФВ, у этих пациентов целесообразно использовать ингибитор АПФ для контроля гипертензии, поскольку эти препараты могут оказывать вторичное положительное влияние на способность к физической нагрузке у таких пациентов.

Эти препараты не превосходят явно ингибиторы АПФ, но с меньшей вероятностью вызывают кашель и ангиоэдему; их можно применять, когда эти побочные эффекты являются противопоказанием для применения ингибитора АПФ.

При хронической СНСнФВ ингибиторы АПФ и БРА, вероятно, имеют одинаковую эффективность. Обычные целевые дозы при приеме внутрь для валсартана – 160 мг 2 раза в день, кандесартана – 32 мг 1 раз в день, лозартана – 50–100 мг 1 раз в день. Стартовые дозы, корректировка дозы в сторону увеличения и контроль при приеме БРА-II и ингибиторов АПФ сходны. Подобно ингибиторам АПФ, БРА могут вызывать обратимую почечную дисфункцию, и на время острого дегидратирующего заболевания может быть необходимым снизить дозу или временно прекратить прием препарата.

Добавление БРА к схеме терапии ингибитором АПФ, бета-блокатором и антагонистом альдостерона вряд ли будет полезным, и его следует избегать с учетом риска гиперкалиемии. Если у пациента, который принимает ингибитор АПФ или БРА, все еще сохраняются симптомы, следует начать прием антагониста альдостерона и/или ингибитора рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН).

В случае СНСФВ крупное рандомизированное контролируемое исследование кандесартана (3) показало снижение числа госпитализаций, связанных с рецидивами СН; однако госпитализация была второстепенным критерием оценки. В другом испытании (4) ирбесартан не был связан с каким-либо улучшением результатов при СНСФВ. Следовательно, БРА следует использовать при СНСФВ только в том случае, если они уже используются для лечения гипертензии, диабетической болезни почек или микроальбуминурии.

БРА противопоказаны при беременности.

ИРАН являются новыми комбинированными препаратами для лечения сердечной недостаточности. Они включают в себя БРА и новый класс лекарственных средств, ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил). Неприлизин является ферментом, участвующим в распаде вазоактивных веществ, таких как мозговой (В-тип) натрийуретический пептид (МНУП) и другие пептиды. За счет ингибирования расщепления МНУП и других полезных вазоактивных пептидов эти препараты снижают артериальное давление, снижают постнагрузку и усиливают натрийурез. Поскольку ингибиторы неприлизина увеличивают уровни МНУП, для диагностики и лечения СН вместо этого следует использовать уровни N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (которые не повышаются под действием препарата).

В обширном рандомизированном контролируемом исследовании (5) СНнФВ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV классов по классификации NYHA (классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (см. таблицу Классификация сердечной недостаточности по NYHА) сравнивалась эффективность сакубитрила/валсартана с эналаприлом. Сакубитрил/валсартан снизил показатели основных конечных точек комбинированной сердечно-сосудистой смертности или госпитализаций, связанных с СН; число нуждающихся в лечении составляло 21. Сакубитрил/валсартан также снизили общую летальность. Таким образом, применение препарата АРНИ сакубитрила/валсартана следует рассмотреть у всех пациентов со стабильной СНСнФВ, особенно у лиц с симптомами, соответствующими II или III классу по NYHA, которые получают оптимальную стандартную медикаментозную терапию и у которых был повышенный уровень натрийуретического пептида до начала лечения. Полученные данные поддерживают ранний переход пациентов с АПФ/БРА на препараты АРНИ даже в условиях стационара, где пациенты в меньшей мере будут испытывать легочный застой и иметь меньшее количество ранних реадмиссий.

Есть 3 вида содержания активного вещества в комбинации сакубитрил/валсартан: 24/26 мг, 49/51 мг и 97/103 мг, всех их принимают перорально 2 раза в день. Начальная доза составляет 49/51 мг перорально 2 раза в день для пациентов, ранее принимавших ингибитор АПФ или БРА, и 24/26 мг для пациентов, ранее принимавших низкую дозу ингибитора АПФ или БРА (например, ≤ 10 мг эналаприла в день) или для тех пациентов, которые не принимали ингибитор АПФ/БРА или имеют низкое/пограничное артериальное давление. Прием ингибиторов АПФ необходимо прекратить за 36 часов до начала приема сакубитрила/валсартана. Пациенты, ранее принимавшие БАР, могут просто перейти на сакубитрил/валсартан без периода вымывания.

Осложнения, связанные с использованием ИРАН, включают гипотензию, гиперкалиемию, почечную недостаточность и ангионевротический отек. Сакубитрил сочетают с валсартаном (БРА) в связи с повышенным риском ангионевротического отека при применении только сакубитрила или его комбинации с ингибитором АПФ. По этой причине комбинированная терапия ингибитором АПФ/РАН абсолютно противопоказана.

При СНсФВ 2-я фаза испытания показала, что препарат АРНИ сакубитрил/валсартан снижал уровни N-терминального предшественника натрийуретического пептида на 12 неделе и уменьшал объем левого предсердия на 36 неделе. В исследовании сердечной недостаточности PARAGON в стабильной популяции пациентов с СНсФВ было продемонстрировано незначительное снижение уровней смертности и госпитализации (6, 7). Тем не менее, частота госпитализаций, возможно, была ниже—необходимы дальнейшие исследования.

Упациентов с СНСнФВ бета-блокаторы, если они не противопоказаны по иным причинам (в связи с астмой, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или выраженой непереносимостью ранее), являются ключевыми для лечения, а также важным дополнением к ингибиторам АПФ у таких пациентов. При СНСнФВ терапию бета-блокаторами лучше всего начинать при отсутствии признаков застоя в легких. Специфические бета-блокаторы, такие как карведилол и метопролола сукцинат (то есть метопролол длительного действия), улучшают фракцию выброса левого желудочка, выживаемость и другие основные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с хронической СНСнФВ, в том числе с выраженными симптомами.

У пациентов с СНСФВ, бета-блокаторы не показали явных преимуществ в клинических испытаниях. Тем не менее данные крупных регистров позволяют предположить, что использование бета-блокаторов связано с улучшением результатов при СНсФВ, несмотря на относительно высокую распространенность хронотропной некомпетентности (т.е., невозможности поднять ЧСС в ответ на повышенную потребность в физической нагрузке) при СНсФВ. Все основные Руководства по сердечной недостаточности рекомендуют в качестве терапии первой линии бета-блокаду для состояний, при которых показан контроль желудочкового ритма (т.е., контроль желудочкового ритма при мерцательной аритмии).

Стартовая доза должна быть низкой (от 1/8 до 1/4 целевой суточной дозы), с постепенным увеличением в течение более, чем 8 недель (по переносимости). Острый отрицательный инотропный эффект бета-блокады может первоначально привести к ухудшению функции сердца и задержке жидкости. В таких случаях может потребоваться временное увеличение дозы диуретиков и замедление титрации дозы бета-блокаторов. Переносимость может улучшиться с течением времени, поэтому следует приложить соответствующие усилия для достижения целевых доз препаратов. Обычно целевые дозы при приеме внутрь для карведилола составляют 25 мг 2 раза в день (50 мг 2 раза в день – больным с массой тела более 85 кг), для бисопролола – 10 мг 1 раз в день, для метопролола (метопролола сукцинат CR/XL) – 50–75 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день. Карведилол, неселективный бета-блокатор третьего поколения, также является сосудорасширяющим средством с эффектами антиоксиданта и альфа-блокатора. Это предпочтительный препарат и наиболее изученный, но во многих странах он стоит дороже других бета-блокаторов. Некоторые бета-блокаторы (например, буциндолол, ксамотерол) оказались неэффективными и могут нанести вред.

При тяжелой острой декомпенсации не следует начинать прием бета-блокаторов до тех пор, пока состояние пациентов не стабилизируется и не будет никаких признаков задержки жидкости. Для пациентов с СНСнФВ с острым приступом СН, которые уже принимают бета-блокатор, не следует уменьшать дозу или прекращать прием препарата кроме случаев, когда это является абсолютно необходимым. Часто у пациентов с острым приступом СН дозу бета-блокатора можно не менять, если временно увеличить дозу диуретика.

При СНСнФВ после начала лечения происходит уменьшение частоты сердечных сокращений и потребности миокарда в кислороде, а ударный объем и давление наполнения остаются прежними. При более низкой частоте сердечных сокращений улучшается диастолическая функция. Наполнение желудочков нормализуется (увеличивается в раннюю диастолу). Улучшение функции миокарда можно увидеть у некоторых пациентов уже через 6-12 месяцев, однако иногда и через более длительное время; фракция выброса (ФВ) и сердечный выброс (СО) увеличиваются, а давление наполнения ЛЖ снижается. Толерантность к физической нагрузке возрастает.

Дигоксин ингибирует натрий-калиевый насос (Na+, К+-АТФазу). В результате он вызывает слабую положительную инотропию, уменьшает симпатическую активность, блокирует атриовентрикулярный узел (замедляя желудочковый ритм при мерцательной аритмии или удлиняя интервал PR при синусовом ритме), уменьшает вазоконстрикцию и улучшает почечный кровоток. Дигоксин выводится почками, у больных с нормальными функциями почек его период полувыведения составляет 36–40 часов.

Дигоксин не обладает доказанным положительным влиянием на продолжительность жизни, но при использовании с мочегонными средствами и ингибиторами АПФ может способствовать уменьшению клинических проявлений и вероятности госпитализации у пациентов с СНСнФВ. Однако из-за наличия большого количества научно доказанных методов лечения СНСнФВ использование дигоксина значительно уменьшилось и показано только пациентам с выраженными симптомами, несмотря на оптимальное лечение другими лекарственными средствами, снижающими смертность. Дигоксин не следует использовать при СНСФВ кроме случаев, когда его используют для контроля частоты сердечных сокращений при сопутствующей фибрилляции предсердий или для усиления функции ПЖ у пациентов с правожелудочковой недостаточностью. Дигоксин наиболее эффективен у больных с большим конечно-диастолическим объемом ЛЖ и третьем тоном сердца (S3). Резкая отмена дигоксина может увеличить количество госпитализаций и усугубить проявления СН.

Состояние полной дигитализации у пациентов с нормальной функцией почек при применении дигоксина в дозе 0,125-0,25 мг перорального раз в день в зависимости от возраста, пола и размера тела, достигается примерно через 1 неделю (5 периодов полураспада). Более быстрой дигитализации можно достичь с помощью 0,5 мг дигоксина внутривенно в течение 15 минут, а затем по 0,25 мг внутривенно через 8 и 16 часов или 0,5 мг перорально, а затем по 0,25 мг перорально через 8, 16 и 24 часа. Схемы назначения лекарств сильно различаются в зависимости от лечащего врача и страны, но в целом дозы ниже, чем в прошлом, а предпочтительной является минимальная остаточная концентрация (через 8–12 часов после введения дозы) дигоксина 0,8–1,2 нг/мл (1–1,5 нмоль/л). Кроме того, в отличие от лечения фибрилляции предсердий, оснований для быстрой дигитализации (т.е., нагрузки дигоксином) у пациентов с СН, как правило, нет. Таким образом, простое введение дигоксина в дозе 0,125 мг перорально один раз в день (у пациентов с нормальной функцией почек) или дигоксина в дозе 0,125 мг перорально каждый понедельник, среду и пятницу (у пациентов с нарушением функции почек) является достаточным для пациентов с сердечной недостаточностью.

Токсические эффекты дигоксина проявляются беспокойством, особенно у больных с нарушением функций почек и, возможно, у женщин. Этим пациентам может быть необходима более низкая пероральная доза, также как и пожилым пациентам, пациентам с низкой мышечной массой тела и пациентам, которые также принимают амиодарон. Дигоксин имеет узкое терапевтическое окно. Самые тяжелые токсические эффекты – угрожающие жизни аритмии (например, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, полная атриовентрикулярная блокада). Двунаправленная желудочковая тахикардия, непароксизмальная узловая тахикардия в сочетании с фибрилляцией предсердий и гиперкалиемия – серьезные признаки токсических эффектов наперстянки. Возможны также тошнота, рвота, анорексия, диарея, спутанность сознания, амблиопия и (редко) ксерофтальмия. При гипокалиемии или гипомагниемии (часто возникающей из-за назначения диуретиков) более низкие дозы могут вызвать токсические проявления. У пациентов, принимающих диуретики и дигоксин, необходимо контролировать уровни электролитов, с целью возможного предотвращения электролитных нарушений; могут быть полезными калийсберегающие диуретики.

При возникновении токсичности дигоксина, прием препарата следует прекратить; электролитные нарушения необходимо коррегировать (в/в, если нарушения тяжелые и токсичность острая). Больных с тяжелыми симптомами интоксикации госпитализируют в отделение для наблюдения и, при наличии аритмий или если передозировка сопровождается концентрацией калия в сыворотке крови > 5 мг-Экв/л (> 5,5 ммоль/л), назначают Fab (фрагменты овечьих антител к дигоксину). Дигоксин (Digoxin immune Fab) также эффективен при гликозидной интоксикации при передозировке растительных гликозидов. Дозу подбирают в зависимости от плазменной концентрации дигоксина или общей принятой внутрь дозы. Желудочковые аритмии лечат лидокаином или фенитоином. Атриовентрикулярная блокада с медленным желудочковым ритмом может потребовать постановки временного кардиостимулятора. Изопротеренол противопоказан, потому что увеличивает риск желудочковой аритмии.

Диуретики назначают всем пациентам с СН (независимо от базовой фракции выброса), у которых наблюдается или наблюдалась ранее перегрузка объемом; доза корректируется до самой низкой, при которой стабилизируется вес и разрешаются симптомы.

Петлевые диуретики должны первоначально использоваться для контроля перегрузки объемом, но их дозу необходимо уменьшить, когда это возможно, в пользу антагонистов альдостерона.

Часто используемые петлевые диуретики включают фуросемид, буметанид и торасемид. Начальная доза этих препаратов зависит от того, получал ли пациент петлевые диуретики ранее. Обычные начальные дозы: фуросемид от 20 до 40 мг перорально один или два раза в день, буметанид от 0,5 до 1,0 мг перорального один раз в день и торасемид от 10 до 20 мг перорального один раз в день. Если необходимо, петлевые диуретики можно титровать до уровня доз у фуросемида - 120 мг перорально 2 раза в сутки, у буметанида - 2 мг перорально 2 раза в сутки и торасемида по 40 мг перорального 2 раза в сутки на основании ответа почек на терапию и почечной функции. Буметанид и торасемид имеют лучшую биодоступность, чем фуросемид. Если пациентов переводят с одного петлевого диуретика на другой, его следует назначать в эквивалентных дозах. Фуросемид в дозе 40 мг эквивалентен 1 мг буметанида и оба препарата эквивалентны 20 мг торасемида.

В рефрактерных случаях для аддитивного эффекта можно применять петлевые диуретики в/в или метолазон от 2,5 до 10 мг перорально. Внутривенная инфузия фуросемида (5–10 мг/час) или других петлевых диуретиков может быть целесообразной у некоторых пациентов с тяжелыми отеками. Болюсную дозу петлевого диуретика следует назначать перед началом в/в инфузии и перед каждым увеличением скорости инфузии.

Петлевые диуретики (особенно при использовании с тиазидами) способны вызвать гиповолемию с артериальной гипотензией, гипонатриемией, гипомагниемией и тяжелой гипокалиемией. Доза диуретика, назначаемая в острой ситуации, может постепенно уменьшаться; целью является наиболее низкая доза, которая поддерживает стабильный вес и контролирует симптоматику. При улучшении состояния пациента с СН можно прекратить прием диуретика, если другие препараты улучшают функцию сердца и облегчают симптомы СН. Использование избыточных доз диуретиков снижает СВ, нарушает функцию почек, вызывает гипокалиемию и увеличивает смертность. В начале лечения проводят ежедневный контроль электролитов сыворотки и функции почек (при назначении мочегонных средств внутривенно), впоследствии - по необходимости, в частности, после увеличения дозы.

Антагонист альдостерона – спиронолактон или эплеренон - нужно добавить пораньше с целью предотвращения потери калия при назначении высоких доз петлевых диуретиков. Может развиться гиперкалиемия, особенно при одновременном приеме ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, таким образом, электролитный состав необходимо регулярно контролировать, особенно при состояниях, ведущих к дегидратации, способных привести к почечной дисфункции. Антагонисты альдостерона могут иметь практическое преимущество при хронической правожелудочковой недостаточности, при которой застойная гепатопатия приводит к повышению уровня альдостерона, так как снижается метаболизм альдостерона. Для снижения риска гиперкалиемии антагонисты альдостерона обычно следует назначать только пациентам с уровнем калия < 5,0 мЭкв/л (< 5,5 ммоль/л), креатинина сыворотки < 2,5 мг/дл (< 221 мкмоль/л), и СКФ > 30 мл/мин/1,73 м². Кроме того, следует отметить, что эквивалентная доза эплеренона в два раза выше, чем спиронолактона (т.е., 25 мг спиронолактона = 50 мг эплеренона).

Тиазидные диуретики обычно не используются отдельно, кроме случаев лечения гипертензии; однако тиазидный диуретик можно добавить к петлевому диуретику для дополнительного диуреза и для снижения дозы петлевого диуретика. Таким образом можно использовать гидрохлоротиазид, метолазон и хлорталидон.

Некоторых (комплаентных) больных обучают увеличению дозы диуретиков амбулаторно, если происходит увеличение массы тела или появляются периферические отеки. Однако при сохранении повышенной массы тела эти больные должны срочно обратиться за медицинской помощью.

Антагонисты рецепторов вазопрессина (антидиуретический гормон) нечасто используются, хотя они могут быть полезны в случаях тяжелой рефрактерной гипонатриемии у пациентов с СН.

Электрический ток возникает при прохождении ионов калия и натрия через определенные мембранные каналы (f-каналы) клеток синусового узла (кардиостимулятора), расположенного в задней части правого предсердия. Этот поток иногда называют внутренним "забавным" потоком (I_f). Ингибирование такого тока удлиняет время, необходимое для достижения критической спонтанной деполяризации клеток водителя ритма, и, таким образом, снижает частоту сердечных сокращений.

Ивабрадин - это блокатор I_f каналов, который действует на синусный узел, замедляя частоту сердечных сокращений. Так как рецепторы присутствуют только в клетках кардиостимулятора, эти препараты не оказывают других эффектов на миокард (т.е. они непосредственно не влияют на сократимость) и не являются эффективными для лечения пациентов не с синусовым ритмом. В настоящее время ивабрадин рекомендован для использования у пациентов с СНСнФВ, имеющих симптоматическую СН, нормальный синусовый ритм и частоту сердечных сокращений > 70 ударов в минуту, несмотря на медикаментозную терапию, назначенную в соответствии со стандартными рекомендациями (которая должна включать бета-блокаторы). Как правило, пациенты, которым может помочь применение ивабрадина, - это пациенты с симптомами СНСнФВ, соответсвующими II или классу III по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) (см. таблицу NYHA классификация сердечной недостаточности) и частотой сердечных сокращений > 70 ударов в минуту, которые получают целевую дозу бета-блокатора или не смогут переносить дальнейшее увеличение дозы бета-блокатора (8).

Начальная доза ивабрадина составляет от 2,5 до 5 мг перорально 2 раза в день с постепенным индивидуальным подбором дозы в течение 2х недель до достижения частоты сердечных сокращений 50–60 ударов/минуту; максимальная доза составляет 7,5 мг 2 раза в день.

В настоящее время ивабрадин является единственным препаратом этого класса.

Ингибиторы ИНГК-2 используются в лечении сахарного диабета для блокирования реабсорбции глюкозы, вызывая тем самым глюкозурию и снижение уровня глюкозы в плазме. Они также могут оказывать влияние на миокард и сосудистую сеть. Ранее было показано, что данные препараты предотвращали развитие сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Один из представителей этого класса, дапаглифлозин, при добавлении к стандартной терапии показал улучшение состояния и качества жизни, а также уменьшение количества госпитализаций и снижение уровня смертности у пациентов с ХСНнФВ, имеющих повышенный уровень натрийуретического пептида. Улучшение показателей произошло одинаково как у пациентов с наличием сахарного диабета, так и без него (9). В недавнем клиническом исследовании было показано, что добавление ингибитора ИНГК-2 эмпаглифлозина к обычной терапии уменьшило количество госпитализаций и смертность у пациентов с СНСФВ, с или без диабета (10).

Дапаглифлозин и эмпаглифлозин может назначаться в дозе 10 мг перорально 1 раз в день. При лечении наблюдается умеренное (на 10–15%) не прогрессирующее снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), глюкозурия и небольшое снижение массы тела. Риски включают в себя развитие генитальной грибковой инфекции, а у пациентов с сахарным диабетом имеется очень маленький риск развития гипогликемии и диабетического кетоацидоза. Эти препараты, как правило, не показаны пациентам с сахарным диабетом I типа, низким артериальным давлением, низким рСКФ (< 30 мл/мин/1,73 м²), или стремительно ухудшающейся функцией почек.

Использование других ингибиторов ИНГК-2 (например, канаглифлозина, эртуглифлозина) непосредственно при СН не изучалось, но вторичный анализ исследований их применения при сахарном диабете предполагает, что они также могут быть эффективны.

Гидралазин в сочетании с изосорбида динитратом может помочь пациентам, действительно не переносящим ингибиторы АПФ или БРА II (обычно из-за выраженной почечной дисфункции), к тому же ограниченные исследования показывают долгоременную пользу этой комбинации. Тем не менее, как было показано, у пациентов африканского происхождения при добавлении такой комбинации к стандартной терапии снижается смертность и количество госпитализаций, а также улучшает качество жизни. Как сосудорасширяющие средства эти препараты улучшают гемодинамику, уменьшают клапанную регургитацию и повышают устойчивость к физической нагрузке без значительного изменения функций почек.

При использовании вместо терапии иАПФ/БРА, гидралазин назначают с начальной дозы 25 мг перорально 4 раза/день и увеличивают ее каждые 3–5 дней до достижения общей целевой дозы 300 мг/день, хотя многие больные не переносят этот препарат в дозе > 200 мг/день из-за артериальной гипотензии. Изосорбида динитрат начинают принимать в дозе 20 мг перорально 3 раза в день (с 12-часовым интервалом без применения нитрата) и увеличивают ее до 40–50 мг 3 раза в день. Пока неизвестно, обеспечивают ли более низкие дозы (часто используемые в клинической практике) долгосрочный эффект. В целом сосудорасширяющие средства были заменены ингибиторами АПФ: эти препараты легче использовать, обычно их лучше переносят больные, а кроме того, они имеют больший доказанный эффект.

При добавлении к лечению АПФ/БРА, гидралазин-нитратная терапия может принести пользу пациентам африканского происхождения с СНСнФВ. В этом случае начальная доза составляет: гидралазин – 37,5 мг и изосорбида динитрат – 20 мг перорально 3 раза в день, с максимальной дозой соответственно 75 мг и 40 мг 3 раза в день. Эти дозировки также доступны в форме фиксированных комбинаций. Решение о добавлении или замене терапии гидралазин-нитратом на ингибиторы АПФ/БРА у пациентов африканского происхождения с СН зависит от конкретного пациента и часто определяется переносимостью препарата и тяжестью симптомов. Как правило, в этой популяции следует использовать терапию ингибиторами РААС (АПФ, БРА или АРНИ), если они хорошо переносятся.

Назначение нитратов в качестве монотерапии может облегчить симптомы СН у пациентов с СНСнФВ. Пациентов следует обучить использованию спрея с нитроглицерином при острой одышке и трансдермальных пластырей при ночной одышке или при физических нагрузках. В отношении больных с ХСН-снФВ применение нитратов безопасно, оно эффективно и хорошо переносится и особо помогает пациентам с СН и стенокардией. Побочные эффекты представлены гипотензией и головной болью. Изосорбидна мононитрат исследовали при СНСФВ (11), было показано, что он связан с увеличением количества побочных эффектов (например, головной болью) и снижением физической активности. Таким образом, рутинного использования нитратов длительного действия при СНСФВ следует избегать.

Другие сосудорасширяющие средства, такие как блокаторы кальциевых каналов, не используют для лечения систолической дисфункции левого желудочка. Нифедипин и недигидропиридиновые препараты (например, дилтиазем, верапамил) могут ухудшить состояние. Однако амлодипин и фелодипин лучше переносятся и могут оказывать положительное действие на пациентов с СН в сочетании со стенокардией или артериальной гипертензией. Оба препарата могут вызвать периферические отеки, в редких случаях амлодипин вызывает отек легких. Фелодипин нельзя принимать вместе с соком грейпфрута, который значительно увеличивает содержание фелодипина в плазме крови и вероятность побочных эффектов вследствие ингибирования метаболизма цитохрома Р-450. У пациентов с СНСФВ, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, при необходимости могут использоваться для лечения гипертонии или ишемии; нондигидропиридины, такие как дилтиазем или верапамил могут быть использованы для контроля желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий. Верапамил часто используют при гипертрофической кардиомиопатии.

В применении к больным с сердечной недостаточностью исследовали различные препараты, оказывающие положительный инотропный эффект, но все они, за исключением дигоксина, увеличивали риск летальности. Эти препараты могут быть сгруппированы по адренергическому способу действия (норадреналин, адреналин, добутамин, дофамин) или неадренергическому (эноксимон, милринон, левосимендан [сенсибилизаторы кальция]). Регулярное внутривенное введение амбулаторным больным инотропных препаратов (например, добутамина) были опробованы ранее, но оказалось, что они увеличивает летальность и в настоящее время не рекомендуются к применению. Тем не менее, постоянные амбулаторные инфузии инотропов, таких как добутамин или милринон, могут использоваться в паллиативных целях у пациентов с тяжелой СНСнФВ.

Верицигуат является пероральным растворимым стимулятором гуанилатциклазы, который усиливает путь циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ) и повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к эндогенному оксиду азота, что приводит к легочной вазодилатации. Клиническое исследование пациентов с симптоматической хронической СНснФВ, имеющих признаки ухудшения СН, продемонстрировало снижение сердечно-сосудистой смертности или количество госпитализаций по поводу СН у тех пациентов, которые были отобраны случайным образом для приема верицигуата (12). Поэтому верицигуат может быть вариантом терапии, позволяющим улучшить исходы заболевания пациентам с СНснФВ и прогрессирующим ухудшением симптомов СН.

1. 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

2. 2. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338–2345, 2006. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250

3. 3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7

4. 4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa0805450

5. 5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

6. 6. Solomon SD, McMurray JJ, Anand IS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 381:1609–1620, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908655

7. 7. McMurray JJV, Jackson AM, LAM CSP, et al: Effects of sacubitril-valsartan Versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction: Insights From PARAGON-HF. Circulation 41(5):338–351, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491

8. 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376(9744):875–885, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1

9. 9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 381(21):1995–2008, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

10. 10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

11. 11. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510774

12. 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al: Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 382(20):1883–1893, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915928