Препараты для лечения тромбоза глубоких вен

Существует несколько стратегий антикоагулянтной терапии у пациентов с ТГВ:

• Стартовая терапия с использованием инъекционного гепарина (нефракционированного либо низкомолекулярного) с последующим, через несколько дней, продолжительным применением перорального препарата (варфарина, ингибитора фактора Ха или прямого ингибитора тромбина).

• Начальное и долгосрочное лечение низкомолекулярным гепарином (LMWH)

• Начальное и долгосрочное лечение определенными пероральными ингибиторами фактора Ха (ривароксабан или апиксабан)

Режимы дозирования при лечении ТГВ отличаются от тех, которые используются для профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Некоторые, но не все, пероральные антикоагулянты прямого действия являются альтернативой варфарину в качестве терапии первой линии при ТГВ и ТЭЛА, они могут также использоваться в качестве монотерапии (см. таблицу Пероральные антикоагулянты). По сравнению с варфарином эти препараты показаны для предотвращения рецидива ТГВ и имеют аналогичный (или если с апиксабаном, то возможно меньший) риск серьезного кровотечения (1).

Их преимущества заключаются в том, что они эффективны в течение нескольких часов и, таким образом, не требуют периода совмещенного применения гепарина (переходное лечение), хотя назначение эдоксабана и дабигатрана требует по крайней мере 5 дней предварительного лечения инъекционным антикоагулянтом. Кроме того, они назначаются в фиксированной дозе и, таким образом, в отличие от варфарина, не требуют проведения постоянных лабораторных исследований.

Основным недостатком является более высокая стоимость препаратов по сравнению с варфарином, а также высокая стоимость пероральных антикоагулянтов прямого действия, требующихся в случае возникновения кровотечения или при необходимости срочной операции или хирургической процедуры.

Продолжительность лечения может быть различной. Больные с преходящими факторами риска ТГВ (например, иммобилизация, хирургические операции), как правило, могут прекратить прием антикоагулянтов через 3–6 месяцев. Пациенты с идиопатическим (или неспровоцированным) ТГВ без явных факторов риска или рецидивирующим ТГВ должны принимать антикоагулянты на протяжении не менее 6 месяцев, а некоторые пациенты ─пожизненно, если только они не подвержены риску геморрагических осложнений. Пациентам с тромбозом ассоциированным с раком следует назначать антикоагулянтную терапию сроком не менее 3 месяцев. Лечение обычно длится дольше у пациентов, получающих постоянную противораковую терапию, и у пациентов с прогрессирующим, метастатическим заболеванием. Пациентов с определенными гиперкоагуляционными состояниями (например, антифосфолипидный синдром или недостаточность протеинов C, протеинов S или антитромбина) также следует рассматривать в качестве кандидатов для проведения антикоагулятной терапии в течение длительного времени.

Низкомолекулярный гепарин (например, эноксапарин, далтепарин, тинзапарин) является одним из методов начального лечения, поскольку НМГ можно назначать в амбулаторных условиях. НМГ так же эффективен для снижения частоты рецидивов ТГВ, предотвращения распространения тромба и риска смерти из-за ТЭЛА, как и нефракционированный гепарин (НФГ) (2). Как и НФГ, НМГ активирует действие антитромбина (который блокирует действие протеаз, действующих на факторы свертываемости крови), что ведет к инактивации фактора свертывания Ха и, в меньшей степени, фактора IIа. У НМГ также есть антитромбин-обусловленный противовоспалительный эффект, который способствует организации тромба, снижению местного воспаления и облегчению симптоматики.

НМГ назначаются подкожно в стандартной дозе, рассчитанной на основании веса пациента (например, эноксапарин 1,5 мг/кг подкожно 1 раз в день либо 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов либо дальтепарин 200 единиц/кг подкожно 1 раз в день). Пациентов с почечной недостаточностью можно лечить НФГ или сниженными дозами НМГ. Мониторинг не является надежным, поскольку НМГ существенно не удлиняют результаты глобальных тестов гемостаза. Кроме того, у них есть дозозависимый эффект и отсутствует четкая взаимосвязь между антикоагулятным эффектом НМГ и кровотечениями. Если варфарин используется после первоначальной антикоагулянтной терапии, лечение НМГ продолжают до тех пор, пока не будет достигнута полная антикоагуляция с помощью варфарина (обычно около 5 дней). Перевод на пероральные препараты ривароксабан или апиксабан может быть осуществлен в любое время без переходного периода, когда их применяют одновременно с варфарином. Переход на эдоксабан или дабигатран требует, по крайней мере, 5 дней предварительного лечения НМГ, однако одновременного их применения не требуется.

НМГ и прямые пероральные антикоагулянты являются вариантами лечения первой линии для пациентов с ТГВ, ассоциированным с раком (3), в том числе у пациентов с центральным венозным катетером, у которых возникает ТГВ. Варфарин является альтернативной опцией лечения второго ряда из-за его низкой стоимости, но его применение требует тщательного мониторинга.

Осложнения НМГ включают кровотечение, тромбоцитопению, крапивницу, и, редко, тромбоз и анафилаксию. Стационарные и, возможно, амбулаторные пациенты должны периодически обследоваться для исключения кровотечения (клинический анализ крови и при необходимости исследование кала на скрытую кровь).

Вместо НМГ госпитализированным пациентам и пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/минуту [от 0,17 до 0,5 мл/с/м²]) может быть назначен нефракционированный гепарин, поскольку НФГ не выводится почками. Для достижения полной антикоагуляции (например, показатель активированного частичного тромбопластинового времени [АЧТВ] в 1,5–2,5 раза выше, чем в контрольном диапазоне) НФГ назначается болюсно и в виде инфузии. Для больных, находящихся на амбулаторном лечении, назначается стартовая инъекция НФГ 333 Ед/кг, затем 250 Ед/кг подкожно каждые 12 часов; такая схема может быть использована взамен внутривенного введения НФГ для облегчения перемещений пациента, дозировка не требует коррекции на основании АЧТВ. Если варфарин используется после первоначальной антикоагулянтной терапии НФГ, их прием продолжают до достижения полной антикоагуляции: варфарин (около 5 дней).

Осложнения НФГ аналогичны таковым у НМГ, за исключением того, что гепарин-индуцированная тромбоцитопения, которая редко встречается и может быть опасной для жизни, чаще встречается при НФГ. Длительное применение НФГ вызывает гиперкалиемию, повышение уровня печеночных энзимов и остеопению. Редко при подкожном назначении НФГ наблюдаются некрозы кожи. Стационарные и, возможно, амбулаторные больные, получающие НФГ, должны быть обследованы на наличие кровотечений.

Ривароксан и апиксабан можно начать как монотерапию сразу после постановки диагноза или использоваться при переходе от инъекционного гепарина в любое время без периода перекрывания. Доза ривароксабана составляет 15 мг перорально два раза в день в течение 3 недель, а затем по 20 мг перорально один раз в день в общей сложности от 3 до 6 месяцев. Дозировка апиксабана составляет 10 мг перорально два раза в день в течение 7 дней, затем 5 мг перорально два раза в день в течение 3–6 месяцев.

Прежде чем начать прием эдоксабана, необходимо пройти курс лечения НМГ или НФГ в течение 5–7 дней. Затем назначается эдоксабан перорально в дозе 60 мг 1 раз в день. При переходе от инъекционного антикоагулянтного препарата прием ингибитора фактора Ха обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, при использовании его два раза в день и в течение 12–24 часов при использовании НМГ один раз в день.

Появляются доказательства того, что апиксабан, эдоксабан и ривароксабан могут быть использованы у некоторых пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), ассоциированными с раком, в качестве альтернативы монотерапии НМГ (4, 5, 6).

Фондапаринукс, парентеральный селективный фактор Ха, может быть использован в качестве альтернативы НФГ или НМГ при стартовой терапии ТГВ либо ТЭЛА. Он назначается в фиксированной дозе 7,5 мг подкожно 1 раз в день (10 мг для больных весом >100 кг, 5 мг для пациентов весом <50 кг). Преимуществами являются простота дозирования и меньший риск возникновения тромбоцитопении.

Дабигатран 150 мг 2 раза/сут перорально назначается только после первых 5 дней лечения НМГ. Его приём обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, принимаемого в режиме два раза в день, и в течение 12–24 часов после последней дозы НМГ, принимаемого в режиме один раз в день.

Парентеральные прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, бивалирудин, десирудин) доступны, но не играют значительной роли в лечении и профилактике ТГВ и ТЭЛА. Аргатробан может применяться для лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Варфарин является вариантом лечения для пациентов с ТГВ, которые не находятся в состоянии беременности. Это также вариант для пациентов с тяжелой почечной дисфункцией. Варфарин также является препаратом второй линии для пациентов с ВТЭ, ассоциированным с онкологией.

Варфарин в дозе от 5 до 10 мг можно применять сразу же вместе с гепарином, поскольку для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется около 5 дней. У пожилых и пациентов с заболеваниями печени, как правило, используются меньшие дозировки варфарина. Целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0. МНО контролируют еженедельно в течение первых 1–2 месяцев лечения варфарином, а затем ежемесячно; доза увеличивается или уменьшается на 0,5–3 мг для поддержания МНО в заданном диапазоне. Пациенты, принимающие варфарин, должны быть проинформированы о возможных лекарственных взаимодействиях, в том числе о взаимодействии с пищевыми продуктами и лекарственными травами, отпускаемыми без рецепта.

В редких случаях варфарин вызывает некроз кожи у пациентов с наследственным дефицитом протеина C или дефицитом протеина S.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Многие антикоагулянты имеют специфические нейтрализующее средства. Если они недоступны или неэффективны, могут быть назначены факторы свертывания, как правило, в форме 4-факторного концентрата протромбинового комплекса или иногда свежезамороженной плазмы. Некоторые антикоагулянты можно вывести с кровотока с помощью гемодиализа, или же их всасывание блокируется активированным углем.

Кровотечение, вызванное использованием гепаринов, можно остановить или замедлить с помощью протамина. Он более эффективен при НФГ, чем при НМГ, поскольку протамин лишь частично нейтрализует инактивацию фактора Ха низкомолекулярным гепарином. Доза протамина составляет 1 мг на каждые 100 единиц НФГ или на каждый миллиграмм НМГ, протамин вводится медленно в течение 10–20 минут (максимальная доза 50 мг в течение 10 минут). Дозу снижают в зависимости от времени, прошедшего с момента назначения НФГ. Если требуется 2-я доза, она должна составлять половину первой дозы. При проведении всех инфузий следует контролировать состояние пациента на предмет возможной гипотонии и реакции, аналогичной анафилактической реакции. Так как назначаемый внутривенно НФГ имеет период полувыведения 30–60 минут, то протамин обычно не назначается пациентам, получающим НФГ > 60-120 минут ранее, либо вводится в сниженной дозе в зависимости от количества предположительно имеющегося в плазме гепарина, на основании его периода полувыведения.

Антикоагулянтный эффект варфарина может быть подавлен при помощи витамина К: назначается по 1–2,5 мг перорально при МНО 5–9, по 2,5–5 мг перорально, если МНО > 9, и по 5–10 мг внутривенно (медленно для предотвращения анафилаксии) при активном кровотечении. При тяжелом кровотечении следует назначить концентрат протромбинового комплекса; свежезамороженная плазма может быть использована, если: концентрат протромбинового комплекса недоступен. У ряда пациентов с передозировкой антикоагулянтов (МНО от 5 до 9), не имеющих ни продолжающегося кровотечения, ни высокого риска геморрагических осложнений, достаточно пропустить 1 или 2 очередных приема варфарина и более часто контролировать уровень МНО с последующим назначением варфарина в более низкой дозировке.

Эффективным антидотом при кровотечении является гуманизированное моноклональное антитело идаруцизумаб 5 г внутривенно, в сочетании с дабигатраном. Если препарат недоступен, 4-факторный концентрат протромбинового комплекса в дозе 50 ед/кг можно вводить внутривенно. Гемодиализ также может помочь, потому что дабигатран не является лекарственным средством с высокой степенью связывания с белками. Прием активированного угля перорально является вариантом в том случае, если последняя доза дабигатрана была принята в течение 2 часов.

В США доступен андексанет альфа - антидот ингибиторов фактора Ха, однако его использование ограничено, отчасти из-за его высокой стоимости (1). Если пациент принимает высокие дозы ингибитора фактора Xa (например, более 10 мг ривароксабана или более 5 мг апиксабана), или если пациент принимал препарат менее чем < за 8 часов до поступления, вводится андексанет альфа в высокой дозе (800 мг внутривенно со скоростью 30 мг/мин, а затем 960 мг внутривенно со скоростью 8 мг/мин). Если пациент принимает низкую дозу ингибитора фактора Ха или принял лекарство > 8 часов до обращения, назначают более низкую дозу андексанета альфа (400 мг внутривенно со скоростью 30 мг/мин с последующим введением 480 мг внутривенно со скоростью 8 мг/мин). Теоретически антикоагулянтная терапия фондапаринуксом может быть реверсирована с помощью андексанета альфа, хотя достоверность этого ещё не изучалась в клинических исследованиях. Если андексанет альфа недоступен, можно рассмотреть возможность применения 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Для пациентов, принявших пероральный ингибитор фактора Ха в течение нескольких часов до обращения, вариантом является пероральный прием активированного угля (в течении 8 часов для ривароксабана, 6 часов для апиксабана и 2 часов для эдоксабана). Гемодиализ не эффективен для выведения пероральных ингибиторов фактора Ха.

В настоящее время разрабатываются другие нейтрализирующие вещества для пероральных антикоагулянтов прямого действия (например, цирапарантаг).

Факторы свертывания крови доступны в виде:

• Концентрата протромбинового комплекса

• Свежезамороженной плазмы

• Индивидуальных факторов свертывания крови

Концентрата протромбинового комплекса (КПК), доступного в разных формах Трехфакторный КПК содержит высокие уровни факторов II, IX и X, а в 4-факторный КПК добавлен фактор VII; оба концентрата содержат также белки С и S. КПК могут быть неактивированными или активированными, в последнем случае некоторые из факторов расщеплены до активной формы. 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК) является предпочтительным, поскольку он имеет тенденцию быть более эффективным при реверсии кровотечения, чем 3-факторный КПК. Если используется 3-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК), можно также переливать и свежезамороженную плазму (СЗП), поскольку СЗП содержит фактор VII, который отсутствует в 3-факторном КПК. Типичная доза составляет 50 единиц/кг внутривенно. Поскольку доказательства пользы неопределённые, а риск свертывания крови значителен, для переливания при угрожающем жизни кровотечении должны быть зарезервированы КПК.

Свежезамороженная плазма содержит все факторы свертывания, но только при нормальном уровне в плазме. В настоящее время она обычно используется только в том случае, если КПК недоступен; нет доказательств эффективности от её переливания при кровотечении, вызванном применением ингибиторов фактора Xa

Индивидуальные факторы свертывания, такие как активированный рекомбинантный фактор VII, доступны, однако не считаются полезными при кровотечении, ассоциированном с приемом антикоагулянтов.

Антифибринолитические средства также могут быть назначены, однако их использование при купировании кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты, не было изучено. Можно использовать транексамовую кислоту в дозе 10–20 мг/кг внутривенно с последующим введением 10 мг/кг внутривенно каждые 6–8 часов. Аминокапроновую кислоту можно назначать, начиная с дозы 2 г внутривенно каждые 6 часов.

Для принятия решения о прекращении приема или снижении дозы антикоагулянта необходима клиническая оценка.

Если пациент почти завершил курс лечения антикоагулянтами, и при этом появился эпизод тяжелого кровотечения, применение антикоагулянта может быть остановлено. Тем не менее, если пациент только начал или находится в середине курса лечения и имеет сильное кровотечение, решение о необходимости прекращения или уменьшения дозы антикоагулянта, не такое простое и должно приниматся после консультации с многопрофильной командой, а также учитывать приоритеты для пациента.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066