Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является наследственным заболеванием сосудистой мальформации, передаваемым как аутосомно-доминантный признак, и поражает как мужчин, так и женщин.
(См. также Обзор сосудистых нарушений свертывания крови (Overview of Vascular Bleeding Disorders)).
Более 80% пациентов имеют мутации в одном из следующих генов (1):
Гене эндоглине (ENG), который кодирует рецепторы трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1) и трансформирующего фактора роста бета-3
Ген типа 1, подобный рецептору активина А (ACVRL1), который кодирует киназу, подобную рецептору активина (ALK1).
Гене SMADH4 (MADH4), который кодирует SMAD4, белок, принимающий активное участие в сигнальном пути, в котором задействован TGF-бета.
Общие справочные материалы
1. Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter D: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica 103:1433–1443, 2018. doi: 10.3324/haematol.2018.193003
Симптомы и признаки наследственной геморрагической телеангиэктазии
Наиболее характерными признаками наследственной геморрагической телеангиэктазии являются небольшие красно-фиолетовые телеангиэктатические очаги на лице, губах, ротовой и носовой слизистой оболочках, на кончиках пальцев рук и ног. Похожие повреждения могут присутствовать и на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и вызывать желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов периодически отмечаются обильные носовые кровотечения.
У некоторых пациентов возникают легочные артериовенозные мальформации (АВМ). Эти АВМ могут привести к существенному сбросу крови справа налево, которые могут привести к одышке, усталости, цианозу или эритроцитозу. Тем не менее первым признаком наличия АВМ может быть абсцесс мозга, транзиторная ишемическая атака или инсульт вследствие инфицированных или неинфицированных эмболов. Церебральные или спинномозговые АВМ возникают в некоторых семьях и могут вызывать субарахноидальное кровоизлияние, судороги или параплегии. Печеночные артериовенозные мальформации могут привести к печеночной недостаточности и к тяжелой сердечной недостаточности.
Обычно наблюдается хроническая железодефицитная анемия.
На данной фотографии крупным планом показано лицо пациента с множественными сосудистыми звездочками, вызванными наследственной геморрагической телеангиэктазией.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (синдром Ослера-Вебера-Рандю) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое проявляется в виде многочисленных кожных, слизистых и висцеральных телеангиэктазий и артериовенозных мальформаций. Папулезные, точечные и линейные телеангиэктазии встречаются преимущественно на языке, губах, кончиках пальцев, околоротовой области и туловище.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии крупным планом показано лицо пациента с множественными сосудистыми звездочками, вызванными наследственной геморрагической телеангиэктазией.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (синдром Ослера-Вебера-Рандю) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое проявляется в виде многочисленных кожных, слизистых и висцеральных телеангиэктазий и артериовенозных мальформаций. Папулезные, точечные и линейные телеангиэктазии встречаются преимущественно на языке, губах, кончиках пальцев, околоротовой области и туловище.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Диагностика наследственной геморрагической телеангиэктазии
Клиническая оценка
Иногда эндоскопия или ангиография
Иногда генетические тесты
Диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии основывается на обнаружении характерных артериовенозных мальформаций на лице, во рту, носу, ладонях, пальцах и/или внутренних органах в контексте носового кровотечения и семейного анамнеза. Критерии Кюрасао включают:
Спонтанные рецидивирующие носовые кровотечения
Множественные телеангиэктазии в типичных местах
Документированные висцеральные артериовенозные мальформации (например, в легких, печени, головном мозге и позвоночнике)
Член семьи первой степени родства с наследственной геморрагической телеангиэктазией
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является достоверной при наличии 3 из этих критериев и возможна, если присутствуют 2 из них (1, 2).
Иногда необходимы эндоскопия или ангиография, или и того, и другого. Результаты лабораторных исследований, как правило, в норме, за исключением выявления железодефицитной анемии у большинства пациентов.
Тесты на мутацию генов ENG, ACVRL1 и SMADH4 (MADH4) могут быть информативными у некоторых пациентов с атипичными признаками или при скрининге членов семьи, у которых симптомы отсутствуют.
Справочные материалы по диагностике
1. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al: Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 91(1):66–67, 2000. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:1<66::aid-ajmg12>3.0.co;2-p
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Скрининг на наследственную геморрагическую телеангиэктазию
Если в семье были случаи легочных, печеночных или церебральных артериовенозных мальформаций, то рекомендуется скрининг в период полового созревания и в конце подросткового возраста с легочной КТ, печеночная КТ и МРТ головного мозга. Скрининг также включает проверку на наличие железодефицитной анемии из-за хронической кровопотери. Скрининг может также включать анализ крови на генные мутации, упомянутые выше.
Лечение наследственной геморрагической телеангиэктазии
Иногда лазерная абляция, хирургическая резекция или эмболизация симптоматических артериовенозных мальформаций
Пероральная или внутривенная терапия препаратами железа
Переливания крови
Иногда применение антифибринолитических препаратов (например, аминокапроновая кислота, транексамовая кислота)
Иногда ингибиторы ангиогенеза (например, бевацизумаб, помалидомид, талидомид)
Лечение для большинства пациентов является поддерживающим, но доступные телеангиэктазии (например, в носу или желудочно-кишечном тракте с помощью эндоскопии) можно вылечить при помощи лазерной абляции. Артериовенозные мальформации в легких можно лечить путем хирургической резекции или эмболизации.
Поражения печени могут не поддаваться хирургическому или эндоваскулярному лечению. Измерение уровня аммиака в сыворотке крови может помочь оценить степень печеночного шунтирования крови (1).
Могут потребоваться повторные переливания крови.
Многие пациенты нуждаются в непрерывном лечении препаратами железа, чтобы восполнить уровень железа, истощенный из-за повторяющихся кровотечений из слизистых (см. Лечение железодефицитной анемии). Многие пациенты также нуждаются в парентеральном введении железа (внутривенно), и, иногда, также необходим рекомбинантный эритропоэтин.
Лечение препаратами, которые препятствуют фибринолизу, такими как аминокапроновая кислота или транексамовая кислота, может быть полезным.
Лечение препаратами, которые ингибируют ангиогенез, такими как бевацизумаб, помалидомид, талидомид или пазопаниб может уменьшить количество и плотность разрастания аномальных сосудов (2). Кроме того, было доказано, что бевацизумаб снижает частоту носовых и желудочно-кишечных кровотечений (3, 4, 5).
Чтобы избежать парадоксальной эмболизации сосудов мозга твердыми частицами через легочные артериовенозные мальформации, все жидкости для внутривенного введения необходимо вводиться через фильтр.
Справочные материалы по лечению
1. Bloom PP, Rodriguez-Lopez J, Witkin AS, et al: Ammonia predicts hepatic involvement and pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Clin Transl Gastroenterol 11(1):e00118, 2020. doi:10.14309/ctg.0000000000000118
2. Al-Samkari H: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: systemic therapies, guidelines, and an evolving standard of care. Blood 137 (7): 888–895, 2021.
3. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al: An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 106(8):2161–2169, 2021. doi: 10.3324/haematol.2020.261859
4. Al-Samkari H, Kritharis A, Rodriguez-Lopez JM, Kuter D: Systemic bevacizumab for the treatment of chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 285(2):223–231, 2019. doi: 10.1111/joim.12832
5. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Основные положения
Назальные и желудочно-кишечные телеангиэктазии у пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией могут вызвать серьезное наружное кровотечение.
Васкулярные мальформации в центральной нервной системе, легких и печени могут кровоточить; печеночные и легочные мальформации могут вызывать шунтирование.
Видимые телеангиэктазии слизистой и артериовенозные мальформации можно лечить с помощью лазерной абляции; спиральная эмболизация или хирургическая резекция могут быть необходимы при мальформациях легочных сосудов.
Антифибринолитические препараты и ингибиторы ангиогенеза могут снизить частоту возникновения кровотечений.
Из-за хронической кровопотери многим пациентам необходимо парентеральное введение препаратов железа.
Все внутривенные растворы должны вводиться через фильтр во избежание парадоксальной эмболизации мозга твердыми частицами через легочные артериовенозные мальформации.
