Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) представляет собой распространение дендритных одноядерных клеток с инфильтрацией в органы, локально или диффузно. Чаще всего наблюдается у детей. Манифестация заболевания может сопровождаться образованием легочных инфильтратов, костными поражениями, сыпью, дисфункцией печени, эндокринной и кроветворной системы. Диагноз основан на результатах биопсии. Факторы, предсказывающие неблагоприятный прогноз, включают возраст < 2 лет и диссеминацию, в частности, с участием кроветворной системы, печени, селезенки, или их комбинацию. Лечение включает в себя поддерживающую терапию, химиотерапию или местное лечение (хирургическое вмешательство или лучевая терапия) в зависимости от стадии заболевания.
(См. таже Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз).
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) представляет собой нарушение функции дендритной клетки (антиген-презентирующей клетки). Оно может сопровождаться четкими клиническими синдромами, которые носят следующие исторические названия: эозинофильная гранулема, болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена и болезнь Леттерера–Сиве. Поскольку эти синдромы могут быть разнообразными проявлениями одного и того же основного заболевания, и поскольку у большинства пациентов с ЛКГ имеются проявления более чем одного из этих синдромов, названия отдельных синдромов (за исключением эозинофильной гранулемы) в настоящее время имеют преимущественно историческое значение. Распространенность ГКЛ отличается широкой вариабельностью от 1:50 000 до 1:200 000. Частота заболеваемости составляет от 5 до 8 случаев на 1 миллион детского населения.
У всех пациентов с ГКЛ имеются признаки активации сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK (1). Мутации BRAFV600E выявляют в 50-60% пациентов с ЛКГ. Эта мутация моноаллельная и проявляет себя в качестве доминирующего драйверного онкогена. Примерно 10-15% пациентов имеют мутации MAP2K1. В результате этих мутаций ЛКГ рассматривается как рак, возникший из клеток миелоидного ряда.
При ГКЛ наблюдается патологическая пролиферация дендритных клеток с инфильтрацией одного или более органов. Могут быть вовлечены кости, кожа, зубы, ткань десны, уши, эндокринные органы, легкие, печень, селезенка, лимфатические узлы, костный мозг. Инфильтрация органов сопровождается их дисфункцией или компрессией прилежащих крупных структур. Приблизительно у половины пациентов наблюдается поражение более чем одного органа.
Общие справочные материалы
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
Симптомы и признаки лангергансоклеточного гистиоцитоза
Симптомы и признаки лангергансоклеточного гистиоцитоза в значительной мере могут варьировать в зависимости от органа, пораженного инфильтрацией.
Больных разделяют на две группы согласно поражению органов:
Единая система
Полисистемный
Заболевание с вовлечением в патологический процесс одной системы - унифокальное или мультифокальное поражение одного из следующих органов: костей, кожи, лимфатических узлов, легких, центральной нервной системы или других редких локализаций (например, щитовидной железы, тимуса). Примером поражения одной системы является эозинофильная гранулема.
Мультисистемное поражение - это заболевание двух или более органных систем. Органы риска (органы, поражение которых предвещает худший прогноз), которые включают печень, селезенку и органы кроветворной системы, могут быть затронуты, а могут оставаться невовлеченными. Примером мультисистемного заболевания без вовлечения органов риска является болезнь Хенда - Шюллера - Крисчена. Примером мультисистемного заболевания с вовлечением органов риска является болезнь Леттерера - Сиве.
Здесь синдромы описываются по их историческими обозначениями, но лишь у немногих пациентов имеют место классические проявления, а кроме эозинофильной гранулемы, эти обозначения больше не используются.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Эозинофильная гранулема (локализованная форма)
Унифокальное или мультифокальное единичное системное поражение(60–80% случаев ГКЛ) наблюдается преимущественно у детей старшего возраста и молодых взрослых, обычно до 30 лет; пик заболеваемости приходится на возраст 5–10 лет. Наиболее часто возникают поражения костей, часто они сопровождаются болями, невозможностью переносить тяжести, есть тенденция к образованию припухлости (иногда с локальной гипертермией).
Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз
Врожденный самоизлечивающийся ретикулогистиоцитоз (ранее называемый болезнью Хашимото-Притцкера) является односистемным заболеванием с изолированными кожными очагами, которое встречается у новорожденных. Поражения обычно проходят сами по себе или поддаются местной терапии. Пациенты должны быть обследованы для исключения системного заболевания.
Болезнь Хенда - Шюллера - Крисчена (мультисистемное заболевание без вовлечения органов риска)
Данный синдром (15–40% случаев ГКЛ) встречается у детей в возрасте 2–5 лет, иногда у детей старшего возраста и взрослых. Классические проявления при этом системном расстройстве включают вовлечение плоских костей черепа, ребер, таза, лопатки или их комбинации. Реже в патологический процесс вовлекаются длинные трубчатые кости, поясничные и крестцовые позвонки; крайне редко поражаются лучезапястные и коленные суставы, кисти рук и стопы, шейные позвонки. В классических случаях пациенты имеют проптоз, вызваный глазным опухолевым образованием. Реже встречается снижение остроты зрения или страбизм, обусловленные вовлечением зрительного нерва или глазодвигательных мышц. Для пожилых пациентов типична потеря зубов, вызванная апикальной и десневой инфильтрацией.
Достаточно распространенной патологией является хронический средний отит и наружный отит, обусловленный вовлечением сосцевидного отростка и каменистой части височной кости с частичной обструкцией слухового прохода. Несахарный диабет, последний компонент классической триады, которая включает поражения плоских костей и проптоз (экзофтальм), затрагивает от 5 до 50% пациентов, с более высокими процентами у детей, которые имеют системное заболевание и вовлечение глазницы и черепа. До 40% случаев системной патологии у детей сопровождается задержкой роста. Вследствие гипоталамической инфильтрации могут развиваться гиперпролактинемия и гипогонадизм.
Болезнь Леттерера - Сиве (мультисистемное заболевание с вовлечением органов риска)
Данный синдром (10% всех случаев ЛКГ) относится к системной патологии и является наиболее тяжелым вариантом лангергансоклеточного гистиоцитоза. Чаще всего встречается у детей < 2 лет, проявляется отрубевидным шелушением, экзематозными высыпаниями, иногда пурпурной сыпью с вовлечением волосистой части головы, слухового прохода, кожи живота и кожных складок шеи и лица. Потеря кожей защитного слоя может способствовать микробной инвазии и развитию сепсиса. Часто наблюдается истечение гноя из ушей, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, в тяжелых случаях – нарушение функции печени с развитием гипопротеинемии и нарушением синтеза факторов свертывания крови. Также могут наблюдаться анорексия, раздражительность, отставание в развитии, симптомы со стороны легких (кашель, тахипноэ, пневмоторакс), выраженная анемия, иногда – нейтропения. Тромбоцитопения является неблагоприятным прогностическим фактором. Родители часто сообщают о преждевременном прорезывании зубов, когда в действительности происходит оголение зубов и обнажение незрелого дентина. Пациенты могут выглядеть угрюмыми и неухоженными.
Ювенильная ксантогранулема
Ювенильная ксантогранулема - это гистиоцитарный синдром, связанный с патологией дендритных клеток, который обычно поражает только кожу, вызывая единичные или множественные очаги поражения, которые могут спонтанно разрешаться. Может развиться системное поражение, приводящее к поражению внутренних органов, включая печень, легкие и/или костный мозг. Для лечения очаговых поражений кожи могут быть использованы местные кортикостероиды или сиролимус. . Системные поражения лечат химиотерапией, подобной той, которая используется при лечении Лангергансоклеточного гистиоцитоза. Были идентифицированы мутации пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК), поэтому таргетная терапия тоже может быть использована. Ювенильная ксантогранулема редко связана с нейрофиброматозом и/или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Диагностика лангергансоклеточного гистиоцитоза
Биопсия
Лангергансоклеточный гистиоцитоз необходимо подозревать у пациентов (особенно молодого возраста) с легочными инфильтратами неустановленной этиологии, костными поражениями, аномалиями строения глаз или черепа, а также у детей < 2 лет с типичной сыпью или тяжелым полиорганным поражением неизвестной этиологии.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
При появлении данных симптомов часто выполняется рентгенография. Костные поражения обычно четко ограничены, имеют круглую или овальную форму, скошенный край, производят впечатление «углубления». Тем не менее некоторые поражения рентгенологически неотличимы от саркомы Юинга, остеосаркомы, других доброкачественных и злокачественных образований или остеомиелита.
Диагноз основан на результатах биопсии. Клетки Лангерганса обычно хорошо видны, за исключением старых поражений. С целью установления диагноза ГКЛ патолог идентифицирует эти клетки в соответствии с их иммуногистохимическими характеристиками, к которым относится экспрессия CD1a, CD207 (лангерина) и S-100 на поверхности клетки (хотя это не специфичный признак). Опухолевая ткань должна быть проверена на наличие мутации BRAFV600E и других мутаций пути МАРК. Как только диагноз установлен, стадия заболевания должна быть определена путем проведения соответствующих визуальных и лабораторных исследований.
Лабораторные исследования, применяемые для определения степени заболевания, включают следующее:
Полный анализ крови с лейкоцитарной формулой
Объёмная метаболическая панель
Исследования свертывания крови
Утренний анализ мочи
Инструментальные исследования включают следующее:
Исследование скелета, включая рентгенографию грудной клетки
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
МРТ головного мозга (для оценки состояния гипофиза)
МРТ позвоничника
МРТ или КТ черепа (для поиска повреждений височной кости)
МРТ или КТ глазной орбиты (для поиска повреждений лицевой кости черепа)
КТ грудной клетки (при наличии патологических изменений на рентгенограмме)
КТ или МРТ брюшной полости (если при обследовании выявляется гепатоспленомегалия или есть отклонения показателей функциональных проб печени)
ПЭТ/КТ, если имеется (поскольку с его помощью можно идентифицировать повреждения костей, которые не обнаруживаются при обзорном исследовании скелета)
Прогноз при легочном лангергансоклеточном гистиоцитозе
Считается, что пациенты с вовлечением в патологический процесс одной системы (риск унифокальных, мультифокальных и поражений центральной нервной системы [ЦНС]) и пациенты с мультисистемным заболеванием без вовлечения органов риска относятся к группе низкого риска. Пациенты с мультисистемным заболеванием и вовлечением органов риска находятся в группе высокого риска.
Хороший прогноз отмечается в том случае, если состояние пациента с гистиоцитозом клеток Лангерганса соответствует обеим нижеуказанным характеристикам:
Патологический процесс ограничен кожей, лимфатическими узлами или костями
Возраст > 2 лет
Заболеваемость и смертность повышаются при наличии мультисистемных поражений, особенно у пациентов
Возраст < 2 лет
Поражение органов риска (кроветворной системы, печени или селезенки)
Вовлечение в патологический процесс скуловой, клиновидной, орбитальной, решётчатой или височной костей относится к категории риска поражения ЦНС, которое приводит к более высокому риску возникновения нейродегенеративных заболеваний черепа и лица.
При лечении общая выживаемость пациентов с мультисистемными заболеваниями без участия органов риска составляет 100%, но бессобытийная выживаемость составляет около 70%. Летальный исход редко встречается у пациентов с поражением органов с отсутствием ответа на начальную терапию. Заболевание часто рецидивирует. Может наблюдаться хроническое ремиттирующее или прогрессирующее течение, особенно у взрослых.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с мутацией BRAFV600E более склонны к рецидивам.
Лечение легочного лангергансоклеточного гистиоцитоза
Поддерживающая терапия
Иногда заместительная гормональная терапия при гипопитуитаризме, чаще всего, несахарном диабете
При мультисистемном поражении, односистемном мультифокальном поражении и вовлечении некоторых участков, таких как череп, назначают химиотерапию.
В некоторых случаях хирургическое вмешательство, иньекции кортикостероидов или, реже, лучевая терапия (обычно при унифокальных костных поражениях)
Неспецифическая симптоматическая терапия имеет большое значение и включает тщательную гигиену для ограничения поражений ушей, кожи и зубов. Очищение раневой поверхности или резекция сильно пострадавших тканей десны ограничивает вовлечение тканей полости рта. При использовании шампуня на основе селена 2 раза в неделю можно уменьшить проявления себорейноподобного дерматита кожи головы. Если это не приносит эффекта, допустимо применение коротких курсов топических кортикостероидов на ограниченных участках кожи.
За пациентами с системной патологией ведется наблюдение с целью выявления возможной инвалидизации, обусловленной косметическими, функциональными ортопедическими и кожными нарушениями, а также неврологическими поражениями и психологическими проблемами, при которых может потребоваться помощь психолога.
У многих пациентов необходимо проведение заместительной гормональной терапии с целью лечения несахарного диабета или других проявлений гипопитуитаризма.
Химиотерапия показана пациентам с мультисистемным поражением, мультифокальным поражением одной системы и при некоторых локализациях патологического процесса, таких как поражение черепа (включая скуловые, орбитальные, клиновидную, височные и решётчатую кости, 1, 2). Применение существующих протоколов лечения финансируется при поддержке Гистиоцитарного общества (Histiocyte Society); протоколы лечения различаются в зависимости от категории риска. Визуализирующие исследования повторяют через 6 и 12 недель для оценки реакции на лечение. Пациенты с хорошей реакцией на лечение будет его продолжать (3). Пациентам с недостаточной реакцией или прогрессированием заболевания во время прохождения лечения должна быть назначена более интенсивная терапия. Протоколы для тяжелых пациентов, для которых целью лечения являются активные спасательные действия, находятся в стадии разработки.
При заболевании с вовлечением в патологический процесс одной кости используют местное хирургическое вмешательство, инъекции кортикостероидов, выскабливание или редко, лучевую терапию. Эти виды лечения должны проводиться специалистами, имеющими опыт в лечении гистоцитоза клеток Лангерганса. Легкодоступные поражения некритических локализаций могут подвергаться хирургическому выскабливанию. Хирургического вмешательства необходимо избегать в том случае, если оно может повлечь за собой формирование значительных косметических и ортопедических деформаций или потерю функции.
Исторически, лучевая терапия иногда назначалась пациентам с повышенным риском скелетной деформации, вторичной по отношению к экзофтальму потери зрения, патологических переломов, позвоночного коллапса или травмы спинного мозга, или пациентам с сильной болью. Однако при использовании химиотерапии и целевых препаратов необходимость в этом довольно редка.
Пациенты с прогрессированием ларгенгансоклеточного гистиоцитоза на фоне стандартного лечения, как правило, отвечают на более агрессивную химиотерапию. У пациентов, не отвечающих на резервную химиотерапию, может применяться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования сниженной интенсивности доз, экспериментальная химиотерапия, иммуносупрессивная или другая иммуномодулирующая терапия. Пациенты с BRAFV600E мутацией, при которой несколько линий терапии оказались неэффективными, могут стать кандидатами на лечение ингибиторами BRAF (например, вемурафениб, дабрафениб) в отдельности или в комбинации с ингибитором MEK (например, траметиниб), а пациентам с другими мутациями может быть предложено лечение ингибиторами RAS-RAF-MEK-ERK (например, траметиниб, кобиметиниб—4).
Справочные материалы по лечению
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
4. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
Основные положения
Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) включает в себя пролиферацию дендритных одноядерных клеток, которые проникают в один или несколько органов.
Проявления значительно варьируют в зависимости от вовлеченного органа(-ов).
Костные поражения причиняют боль; повреждения у основания черепа могут повлиять на зрение, слух и функции гипофиза (в частности, вызывать несахарный диабет).
Могут быть затронуты печень, селезенка, лимфатические узлы и костный мозг, в результате чего прогноз ухудшается.
Хирургическое вмешательство или кюретаж с инъекциями кортикостероидов или без них, используют при единичных поражениях костей.
Использование химиотерапии в случаях мультисистемного, мультифокального и черепно-мозгового вовлечения.
Дополнительная информация
Ниже приведены некоторые англоязычные ресурсы, которые могут оказаться информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
