Гепатит С является распространенной причиной хронического гепатита. Часто протекает бессимптомно до появления хронического заболевания печени. Диагноз подтверждается при обнаружении положительного анти-ВГC и положительного РНК ВГC через ≥ 6 месяцев после начальной инфекции. Лечение проводится противовирусными препаратами прямого действия; возможно полное устранение вирусной РНК.
(См. также Причины гепатита (Causes of Hepatitis), Обзор хронического гепатита (Overview of Chronic Hepatitis), а также Острый гепатит С (Acute Hepatitis C)).
Гепатит длительностью > 6 месяцев обычно называют хроническим гепатитом, хотя эта продолжительность выбрана произвольно.
Есть 6 основных генотипов вируса гепатита С (ВГC), которые различаются по их ответной реакции на лечение. Генотип 1 более распространен, чем генотипы 2, 3, 4, 5 и 6. На его долю приходится 70–80% случаев хронического гепатита С в США.
Острый гепатит С переходит в хроническую форму примерно у 75% пациентов. По оценкам Центра по контролю и профилактике заболеваний США (ЦКЗ) с 2013 по 2016 годы около 2,4 миллионов человек в США имеют хроническую инфекцию гепатита C (1). По оценкам 71 миллион человек во всем мире имеют хронический гепатит C (2).
Хронический гепатит С у 20–30% пациентов прогрессирует в цирроз; на формирование цирроза печени часто уходят десятилетия. Гепатоклеточная карцинома может развиться на фоне цирроза, вызванного ВГС, без цирроза данный вирус редко вызывает гепатоцеллюлярную карциному (в отличие от хронической ВГВ-инфекции).
До 20% пациентов с алкогольной болезнью печени имеют признаки инфекции ВГC. Причина этой ассоциации не ясна, поскольку прием алкоголя и лекарств наблюдается только у части пациентов. У пациентов с ВГС употребление алкоголя может усиливать повреждение печени и фиброз.
Общие справочные материалы
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Hepatitis C questions and answers for health professionals. По состоянию на 6 июня 2022 года.
2. World Health Organization (WHO): Hepatitis C. По состоянию на 6 июня 2022 года.
Симптомы и признаки хронического гепатита С
У многих пациентов заболевание протекает бессимптомно и без желтухи, хотя у некоторых проявляется недомогание, анорексия, утомляемость и неспецифический дискомфорт в верхней части живота. Часто первые проявления являются признаками цирроза (например, спленомегалия, звёздчатые гемангиомы, ладонная эритема) или осложнений цирроза (например, портальная гипертензия, асцит, энцефалопатия).
Хронический гепатит C иногда ассоциирован с красным плоским лишаем, кожно-слизистым васкулитом, гломерулонефритом, поздней кожной порфирией, криоглобулинемией смешанного типа и, возможно, неходжкинской В-клеточной лимфомой. Симптомы криоглобулинемии включают утомляемость, миалгию, артралгию, нейропатию, гломерулонефрит и высыпания (крапивница, пурпура, лейкоцитокластический васкулит); чаще встречается бессимптомная криоглобулинемия.
Скрининг на хронический гепатит С
Однократный рутинный скрининг рекомендуется всем лицам ≥ 18 лет, независимо от факторов риска.
Одноразовый скрининг рекомендуется для лиц < 18 лет, имеющих следующие характеристики (1, 2):
В настоящее время используют или когда-либо вводили запрещенные препараты, даже если это имело место только один раз или только в далеком прошлом
Использовали интраназальные запрещенные препараты
Являются мужчинами, имеющие половые контакты с мужчинами
В настоящее время или когда-либо лечились с применением долгосрочного гемодиализа
Подвергались чрескожному или парентеральному воздействию в нерегулируемых условиях
Имеют аномальные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) или хроническое заболевание печени невыясненной этиологии
Работают в области здравоохранения или общественной безопасности и подвергались воздействию ВГС-положительной крови через иглоукалывание, другие повреждения острым предметом или контакт со слизистой оболочкой
ВИЧ-инфицированные или начинающие предэкпозиционную профилактику ВИЧ-инфекции (PrEP)
Когда-либо были заключены в тюрьму
Являются детьми ВГС-инфицированных женщин
Такое тестирование важно, поскольку симптомы могут не развиваться до тех пор, пока гепатит С сильно не повредит печень, что происходит спустя годы после первичной инфекции.
Ссылки на скрининг
1. American Association for the Study of Liver Disease (AALD) and the Infectious Disease Society of America (IDSA): HCV testing and linkage to care. По состоянию на 8 июня 2022 года.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Testing recommendations for hepatitis C virus infection. По состоянию на 8 июня 2022 года.
Диагностика хронического гепатита С
Серологическое тестирование
РНК ВГC
(See also the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)–Infectious Diseases Society of America (IDSA) practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
Диагноз хронического гепатита С следует подозревать при наличии у пациента любого из следующих признаков:
Наличие клинических симптомов и признаков, характерных для заболевания
Случайное обнаружение повышенных уровней аминотрансфераз
Ранее диагностированный острый гепатит
Диагноз подтверждается при обнаружении положительного анти-ВГC и положительного РНК ВГC через ≥ 6 месяцев после начальной инфекции (см. таблицу Серологический анализ на гепатит С [Hepatitis C Serology]).
Серологическая диагностика вируса гепатита С
Маркер | Острой инфекции ВГC | Хронической инфекции ВГC | Предполагаемой инфекции ВГС* |
|---|---|---|---|
антитела к вирусу гепатита С (Anti-HCV) | + | + | + |
РНК-ВГC | + | + | − |
* Пациенты с инфекцией ВГC, спонтанно выздоровевшие или успешно вылеченные. | |||
анти-ВГC = антитела к вирусу гепатита С; ВГC означает вирус гепатита С. | |||
Биопсия печени при гепатите С редко используется, ее вытесняют методы неинвазивной визуализации (например, ультразвуковая эластография, магнитно-резонансная эластография), сывороточные маркеры фиброза, а также системы оценки фиброза на основе серологических маркеров.
Генотип ВГС определяется до начала лечения, так как от него зависит курса, продолжительность, и успех лечения.
Выявление и количественное определение РНК-ВГС помогает диагностировать гепатит C и оценивать эффективность во время и после лечения. Для большинства доступных в настоящее время количественных анализов РНК ВГС нижний предел обнаружения составляет примерно < 12–15 МЕ/мл, в зависимости от анализа. Если количественный тест не имеет такого уровня чувствительности, то может быть использован качественный. Качественные анализы могут обнаруживать очень низкие уровни РНК ВГС, часто < 10 МЕ/мл, и предоставить результаты как положительные или отрицательные. Для подтверждения диагноза гепатита C или устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как отсутствие детекции РНК ВГС через 12 недель после завершения лечения, можно использовать качественные тесты.
Другие исследования
Печеночные тесты необходимы в том случае, если ранее не проводились. Они включают определение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
Для оценки функций печени и тяжести заболевания должны быть проведены и другие анализы; они включают в себя сывороточный альбумин, билирубин, тромбоциты и протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО).
Пациентов следует обследовать на ВИЧ и инфекцию гепатита B, потому что передача этих инфекций подобна.
Если при хроническом гепатите C имеются симптомы криоглобулинемии, то необходимо измерить уровни ревматоидного фактора и криоглобулинов. Высокий ревматоидный фактор и низкий уровень комплемента характерны для криоглобулинемии.
Скрининг на осложнения
Пациенты с хронической инфекцией ВГС и прогрессирующим фиброзом или циррозом должны обследоваться каждые 6 месяцев с применением УЗИ и измерением сывороточного альфа-фетопротеина на гепатоцеллюлярный рак, хотя целесообразность этой практики, в частности, измерения альфа-фетопротеина, спорна.
Прогноз при хроническом гепатите С
Прогноз зависит от того, есть ли у пациентов устойчивый вирусологический ответ (УВО), т.е. РНК ВГС не обнаруживается через 12 недель после завершения лечения.
У пациентов, которые достигли УВО вероятность остаться РНК-ВГС отрицательными составляет > 99%, и они, как правило, считаются вылеченными. Почти у 95% пациентов с УВО улучшились гистологические признаки, в том числе фиброз и индекс гистологической активности; Кроме того, риск развития цирроза, печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени снизился. У пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией, которых лечили по схеме с использованием интерферона, УВО показал снижение портального давления, значительное снижение риска развития печеночной декомпенсации, общей смертности и смертности по причине болезни печени, случаев гепатоцеллюлярной карциномы (1).
Вероятность достижения УВО с применением терапии прямого противовирусного действия зависит в основном от следующих факторов:
Степень фиброза печени;
Ответ на предыдущее лечение;
ВГС генотип
Справочные материалы по прогнозу
1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308(24):2584-2593, 2012.
Лечение хронического гепатита С
Антивирусные препараты прямого действия
Обзор лечения ВГС (Overview of HCV treatment)
(See also the American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]–Infectious Disease Society of America [IDSA] practice guidelines Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C and When and in Whom To Initiate HCV Therapy.)
При хроническом гепатите С лечение рекомендуется всем пациентам, за исключением тех, у кого предположительная продолжительность жизни короткая из-за сопутствующих состояний, которые невозможно исправить с помощью лечения ВГС, трансплантации печени или другой направленной терапии.
Основная цель лечения – стойкая элиминация РНК-ВГС (т.е., УВО), что сопровождается стабильной нормализацией уровня сывороточных трансаминаз и улучшением гистологической картины. Результаты лечения являются более обнадеживающими у пациентов с меньшим фиброзом, чем у пациентов с циррозом.
До конца 2013 года, пациентов с любыми генотипами лечили пегилированным интерферон-альфа в сочетании с рибавирином. Теперь схемы лечения на основе интерферона больше не используются, а рибавирин больше не считается препаратом первой линии и используется только в определенных альтернативных схемах лечения. В настоящее время большинство пациентов лечатся противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), которые поражают специфические мишени ВГC, такие как протеазы или полимеразы (см. также Генотип 1 вируса гепатита С [HCV genotype 1] и Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6 вируса гепатита С [HCV genotypes 2, 3, 4, 5, and 6]). См. таблицы Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС и Комбинированная терапия ПППД при лечении ВГС.
Здравый смысл и предостережения
|
Противовирусные препараты прямого действия (ПППД) для лечения ВГС
Ингибиторы протеазы NS3-4A ("-превир") | Ингибиторы NS5A (неструктурного белка 5А) ("-асвир") | Ингибиторы NS5B (неструктурного белка 5B) ("-бувир") |
|---|---|---|
Glecaprevir | Ledipasvir | Sofosbuvir |
Гразопревир | Pibrentasvir | |
Воксилапревир | Велпатасви | |
Elbasvir |
ПППД не используются в качестве отдельных препаратов, но используются в определенных комбинациях для максимизации эффективности.
Комбинированная терапия ПППД при лечении ВГС
Комбинация противовирусных препаратов прямого действия | Генотип | Продолжительность лечения |
|---|---|---|
Софосбувир/Ледипасвир | 1, 4, 5, 6 | 8–24 недели в зависимости от популяции пациентов |
Sofosbuvir/velpatasvir | 1–6 | 12 недель |
Глекапревир/пибрентасвир | 1–6 | 8–16 недель в зависимости от популяции пациентов |
Елбасвир/гразопревир | 1, 4 | 12–16 недель в зависимости от популяции пациентов |
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | 1–6 | 12 недель |
Текущие рекомендации для лечения ВГС быстро развиваются. Рекомендации Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection доступны онлайн и часто обновляются.
Декомпенсированный цирроз вследствие гепатита С является наиболее частым показанием для трансплантации печени в США. В трансплантатах почти повсеместно наблюдается рецидив ВГС. До применения ПППД выживаемость пациентов и трансплантата была менее благоприятной, чем при трансплантации по другим показаниям. Однако, у пациентов. после пересадки печени, при использовании ПППД уровень УВО поднимается до 95%, вне зависимости от того есть у них цирроз или нет. Поскольку показатели частоты устойчивого вирусологического ответа очень высоки, трансплантация органов среди пациентов с положительным результатом на вирус гепатита C становится более распространенной, в частности среди реципиентов, которые также имеют положительный результат на вирус гепатита C, что, в свою очередь, расширяет круг потенциальных доноров. Если и реципиент, и донор имеют положительный результат анализа на гепатит С, лечение может быть отложено на период после проведения трансплантации. В результате можно избежать нежелательного предтрансплантационного курса лечения.
В настоящее время считается, что схемы приема софосбувира/велпатасвира, элбасвира/гразопревира или глекапревира/пибрентасвира имеют хороший профиль безопасности и эффективны у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, включая пациентов, находящихся на диализе.
Лечение гепатита С у пациентов с декомпенсированным циррозом следует назначать при консультации с гепатологами, в идеале в центре по пересадке печени. Схемы лечения ВГС, включающие ингибиторы протеазы (препараты, название которых заканчивается на "-превир"), не должны использоваться у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, поскольку у пациентов с нарушениями функции печени уровни ингибиторов протеазы повышены.
Реактивация гепатита В, приводящая к печеночной недостаточности и смерти, отмечалась во время или после лечения ВГС при помощи ПППД. Следовательно, все пациенты с гепатитом С, получающие противовирусные препараты прямого действия (ПППД), должны быть проверены на наличие хронического или ранее перенесенного гепатита В; тесты должны включать следующее:
Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)
Поверхностное антитело гепатита В (анти-HBs)
Антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В класса IgG (анти-НВс IgG)
Пациенты с хроническим гепатитом В или признаками предшествующего гепатита В должны подвергаться мониторингу на предмет реактивации во время и после лечения ВГС, а во время курса лечения ВГС следует учитывать противовирусную терапию ВГВ.
ВГС генотип 1
Генотип 1 более устойчив к традиционной двухкомпонентной терапии с помощью пегилированного интерферона-альфа в сочетании с рибавирином, чем другие генотипы. Однако теперь с использованием схем лечения противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) без интерферона уровень УВО увеличился с < 50% до ≥ 95%.
Терапия первой линии при ВГС генотипа 1, включают:
Ледипасвир/софосбувир
Елбасвир/гразопревир
Велпатасвир/софосбувир
Глекапревир/пибрентасвир
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками ледипасвира 90 мг/софосбувира 400 мг перорально 1 раз в день в течение от 8 до 12 недель, в зависимости от предыдущего лечения, вирусной нагрузки до начала лечения и степени фиброза печени
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками: элбасвир 50 мг/гразопревир 100 мг перорально 1 раз в день с или без рибавирина от 500 до 600 мг перорально 2 раза в день, от 12 до 16 недель в зависимости от истории предыдущего лечения, степени фиброза печени, а также у больных с генотипом 1а, наличии или отсутствии вариантов, связанных с резистентностью к ингибитору NS5A элбасвиру
Фиксированная доза велпатасвир 100 мг/софосбувир 400 мг 1 раз в день в течение 12 недель
Комбинация с фиксированной дозой гликапревира 300 мг/пибрентасвира 120 мг вводится перорально один раз в день в течение 8-16 недель, в зависимости от предшествующего лечения и степени фиброза печени.
Рибавирин обычно хорошо переносится, но часто вызывает анемию за счет гемолиза. Следует уменьшить дозировку, если гемоглобин снижается < 10 г/дл (100 гр/л). Рибавирин тератогенен как для мужчин, так и женщин, необходима контрацепция во время лечения и 6 месяцев после его окончания.
ВГС генотипы 2, 3, 4, 5 и 6
Для генотипа 2 рекомендуется одна из следующих комбинаций:
Фиксированная доза софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг 1 раз в день в течение 12 недель
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками глекапревира 300 мг/пибрентасвира 120 мг 1 раз в день в течение 8–12 недель, в зависимости от предшествующего лечения и степени фиброза печени (2)
При генотипе 3, терапия первой линии включает:
Фиксированная доза софосбувир 400 мг/велпатасвир 100 мг 1 раз в день в течение 12 недель
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками глекапревира 300 мг/пибрентасвира 120 мг 1 раз в день в течение 8-16 недель, в зависимости от предшествующего лечения и степени фиброза печени
При генотипе 4 терапия первой линии включает:
Фиксированная комбинация ледипасвира 90 мг/софосбувира 400 мг перорально 1 раз в день в течение 12 недель
Фиксированная комбинация элбасвира 50 мг/гразопревира 100 мг перорально 1 раз в день в течение 12 недель
Фиксированная комбинация велпатасвира 100 мг/софосбувира 400 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками глекапревира 300 мг/пибрентасвира 120 мг 1 раз в день в течение 8–12 недель, в зависимости от степени фиброза печени
Для генотипов 5 и 6 терапия первой линии включает:
Фиксированная комбинация ледипасвира 90 мг/софосбувира 400 мг перорально 1 раз в день в течение 12 недель
Фиксированная комбинация велпатасвира 100 мг/софосбувира 400 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель
Комбинацию препаратов с фиксированными дозировками глекапревира 300 мг/пибрентасвира 120 мг 1 раз в день в течение 8–12 недель, в зависимости от степени фиброза печени
Справочные материалы по лечению
1. Bourlière M, Gordon SC, Flamm SL, et al: Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for previously treated HCV infection. N Engl J Med 376 (22):2134-2146, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1613512
2. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, et al: Efficacy of glecaprevir/pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (3):417-426, 2018. doi: 10.1016/j.cgh.2017.09.027
Основные положения
Хронический инфекционный гепатит С развивается в 75% случаев острой инфекции и приводит к циррозу печени в 20 - 30% случаев; у некоторых пациентов с циррозом печени развивается гепатоцеллюлярная карцинома.
Диагноз подтверждает выявление положительного анти-ВГС и положительного ВГC-РНК.
Лечение зависит от генотипа, но так или иначе включает один или несколько противовирусных препаратов прямого действия, иногда с рибавирином.
Пегилированные нтерфероны больше не рекомендуют для лечения хронического гепатита С.
Новые методы лечения могут окончательно ликвидировать РНК ВГС у > 95% пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени должны лечиться гепатологами, а схемы лечения, содержащие ингибиторы протеазы, не должны использоваться.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Рекомендации, совместно изданные Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) и Американского обществом инфекционистов (IDSA):
Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection: Up-to-date, peer-reviewed, unbiased, evidence-based
When and In Whom To Initiate HCV Therapy: Exploration of the clinical benefits of curing hepatitis C and of treating fibrosis early, the importance of pretreatment assessment, and considerations in specific populations; overview of cost, reimbursement, and cost-effectiveness for hepatitis C treatment regimens
Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults Screening: Exploration of the importance of screening, assessment of risk, use of screening tests including intervals, and treatment; supporting evidence provided
