Numerosos defeitos no metabolismo da metionina levam ao acúmulo de homocisteína (e seu dímero, homocistina), com efeitos adversos, incluindo tendência trombótica, deslocamento do cristalino e anormalidades do sistema nervoso central e esqueleto.
Há inúmeros distúrbios do metabolismo da metionina e do enxofre (ver a tabela) bem como muitos outros distúrbios do metabolismo de aminoácidos e ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com suspeita de distúrbio metabólico hereditário e testes para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.
A homocisteína é um intermediário no metabolismo da metionina; ela é remetilada para regenerar a metionina ou combinada à serina em uma série de reações de transulfuração para produzir cistationina e então cisteína. A cisteína é, então, metabolizada a sulfito, taurina e glutationa. Vários defeitos na remetilação ou na transsulfuração podem causar acúmulo de homocisteína, provocando a doença.
O primeiro passo no metabolismo da metionina é sua conversão a adenosil metionina, o que requer a enzima metionina adenosiltransferase. A deficiência desta enzima provoca elevação da metionina, o que não tem significado clínico, exceto pelo fato de causar na triagem neonatal um resultado falso-positivo para homocistinúria.
Distúrbios do metabolismo da metionina e do enxofre
Doença (número OMIM) | Proteínas ou enzimas deficitárias | Comentários |
|---|---|---|
Homocistinúria (236200*) | Cistationina beta-sintase | Perfil bioquímico: metioninúria, homocistinúria Características clínicas: osteoporose, escoliose, compleição fraca, ectopia lenticular, incapacidade intelectual progressiva, tromboembolia Tratamento: piridoxina, folato, betaína para pacientes não responsivos, dieta baixa de metionina com suplementação de L-cisteína e vitamina C |
Deficiência de metilenotetra-hidrofolato redutase (236250*) | Metilenotetra-hidrofolato redutase | Perfil bioquímico: metionina plasmática baixa a normal, homocistinemia, homocistinúria Características clínicas: varia de assintomática a microcefalia, hipotonia, convulsões, anormalidade na marcha e incapacidade intelectual e apneia, coma e morte Tratamento: piridoxina, folato (ácido fólico), hidroxicobalamina, metionina, betaína |
Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (cblC; 236270*) | Metionina sintase redutase | Perfil bioquímico: homocistinúria, homocistinemia, baixa metionina plasmática, sem acidúria metilmalônica, folato e B12normais Características clínicas: dificuldade de alimentação, deficit de crescimento, incapacidade intelectual, ataxia, atrofia cerebral Tratamento: hidroxicobalamina, folato, L-metionina |
Homocistinúria-anemia megaloblástica (cblG; 250940*) | Metionina sintase | Mesmo que homocistinúria-anemia megaloblástica cblE |
Hipermetioninemia (250850*) | Metionina adenosiltransferase I e III | Perfil bioquímico: metionina plasmática elevada Características clínicas: principalmente assintomática, hálito fétido Tratamento: não é necessário |
Cistationinúria (219500*) | Cistationina gama-liase | Perfil bioquímico: cistationinúria Características clínicas: em geral, normais; incapacidade intelectual relatada Tratamento: piridoxina |
Deficiência de sulfito oxidase (606887*) | Sulfito oxidase | Perfil bioquímico: sulfito, tiossulfato e S-sulfocisteína urinários elevados; sulfato reduzido Características clínicas: retardo do desenvolvimento, ectopia lenticular, eczema, atraso da dentição, cabelos finos, hemiplegia, hipotonia infantil, hipertonia, convulsões, coreoatetose, ataxia, distonia, morte Tratamento: nenhum tratamento eficaz |
Deficiência do cofator de molibdênio (252150*) | Proteínas MOCS1A e MOCS1B | Perfil bioquímico: sulfito, tiossulfato, S-sulfocisteína, taurina, hipoxantina e xantina urinários elevados; urato e sulfato reduzidos Características clínicas: similares à deficiência de sulfito oxidase, mas também cálculos urinários Tratamento: nenhum tratamento eficaz Dieta pobre em enxofre possivelmente útil em pacientes com sintomas mais leves |
Molibdopterina sintase | ||
Gefirina | ||
* Para informações completas sobre localização genética, molecular e cromossômica, acessar o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Homocistinúria clássica
Essa doença é causada por uma deficiência autossômica recessiva da cistationina beta-sintase, que catalisa a formação da cistationina a partir da homocisteína e serina. A homocisteína se acumula e se dimeriza para formar o dissulfeto de homocistina, que é excretado na urina. Como a remetilação está intacta, alguma homocisteína adicional é convertida em metionina, que se acumula no sangue. O excesso de homocisteína predispõe à trombose e tem efeitos adversos sobre o tecido conjuntivo (talvez envolvendo fibrilinas), particularmente os olhos e o esqueleto; efeitos neurológicos adversos podem decorrer da trombose ou de um efeito direto.
Problemas tromboembólicos arteriais e venosos podem ocorrer em qualquer idade. Muitos desenvolvem ectopia do cristalino (subluxação), retardo mental e osteoporose. Os pacientes podem ter hábitos marfanoides, mesmo que não tenham estatura elevada.
O diagnóstico da homocistinúria clássica é por triagem neonatal para níveis séricos elevados de metionina; níveis elevados de homocisteína plasmática total e/ou teste de DNA são confirmatórios. Também podem ser realizados ensaios enzimáticos com fibroblastos de pele.
O tratamento da homocistinúria clássica é com dieta pobre de metionina e suplementação com L-cisteína combinada com altas doses de piridoxina (um cofator da cistationina sintetase) por via oral uma vez ao dia. Como cerca de metade dos pacientes respondem com apenas altas doses de piridoxina, alguns médicos não eliminam a presença da metionina na alimentação. A betaína (trimetilglicina), que estimula a remetilação, também pode ajudar na diminuição da homocisteína. Em geral, inicia-se a dose de betaína em 100 a 125 mg/kg, por via oral, 2 vezes ao dia, e é escalonada com base nos níveis de homocisteína; os requisitos variam muito, às vezes ≥ 9 g/dia são necessários. O folato também é administrado na dose de 1 a 5 mg por via oral, uma vez ao dia.
Com o tratamento precoce, o desenvolvimento intelectual fica normal ou próximo do normal.
Vitamina C, 100 mg por via oral uma vez ao dia, também pode ser administrada para ajudar a prevenir tromboembolia.
Outras formas de homocistinúria
Vários defeitos no processo de remetilação podem causar homocistinúria. Os defeitos incluem deficiências de metionina sintetase (MS) e MS redutase (MSR), liberação da metilcobalamina e adenosilcobalamina e deficiência da metileno-tetraidrofolato-redutase (MTHFR), que é necessária para gerar a 5-metil tetraidrofolato, necessária para a reação da metionina sintetase. Como não há elevação da metionina nestas formas de homocistinúria, elas não são detectadas na triagem neonatal.
As manifestações clínicas são semelhantes a outras formas de homocistinúria. Além disso, as deficiências de MS e MSR são acompanhadas de deficits neurológicos e anemia megaloblástica. As manifestações clínicas da deficiência da MTHFR são variáveis, incluindo retardo mental, psicose, fraqueza, ataxia e espasticidade.
O diagnóstico das deficiências de MS e MSR é sugerido pela homocistinúria e anemia megaloblástica e confirmado pelo teste do DNA. Aqueles com defeitos da cobalamina terão anemia megaloblástica e acidemia metilmalônica. A deficiência de MTHFR é diagnosticada pelo teste de DNA.
O tratamento é feito pela reposição da hidroxicobalamina a (para pacientes com MS, MSR e defeitos de cobalamina) e folatos em suplementação semelhante à homocistinúria.
Cistationinuria
É causada pela deficiência da cistationase, que converte a cistationina em cisteína. Acumulação da cistationina resulta em excreção urinária aumentada, mas sem sintomas clínicos.
Deficiência de sulfeto oxidase
O sulfeto oxidase converte o sulfeto a sulfato no último passo da degradação da cisteína e metionina, requerendo, para isto, o cofator molibdênio. Deficiências de outras enzimas ou cofatores causam doença semelhante; a herança para ambas é autossômica recessiva.
Na maioria das formas mais graves, as manifestações clínicas aparecem nos neonatos e incluem convulsões, hipotonia, mioclonia progressiva e morte precoce. Pacientes com formas mais leves podem apresentar paralisia cerebral semelhante e ter movimentos coreiformes.
Sugere-se o diagnóstico da deficiência de sulfito oxidase por níveis elevados de sulfeto urinário elevado e é confirmado medindo os níveis enzimáticos nos fibroblastos e níveis do cofator em amostras de biópsia hepática e/ou exames genéticos.
O tratamento da deficiência de sulfito oxidase é de suporte.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
