A hemocromatose hereditária é uma doença genética caracterizada pelo acúmulo excessivo de ferro (Fe) que resulta em lesão tecidual. As manifestações podem incluir sintomas constitucionais, distúrbios hepáticos, cardiomiopatia, diabetes, disfunção erétil e artropatia. O diagnóstico é feito pelos altos níveis séricos de ferritina, ferro e saturação da transferrina, sendo confirmado por um exame genético. O tratamento é realizado por meio de sangrias terapêuticas seriadas.
(Ver também Visão geral da sobrecarga de ferro.)
Etiologia da hemocromatose hereditária
Existem 4 tipos de hemocromatose hereditária, tipos 1 a 4, dependendo do gene que sofre a mutação (1).
Tipo 1: mutações no gene HFE (regulador homeostático do ferro humano)
Tipos 2A e 2B (hemocromatose juvenil): mutações nos genes HJV (tipo 2A, co-receptor BMP hemojuvelino) e HAMP (tipo 2B, peptídeo antimicrobiano hepcidina)
Tipo 3: mutações no gene TFR2 (receptor de transferrina 2)
Tipo 4A e tipo 4B (doença por ferroportina): mutações no gene SLC40A1 (membro 1 da família 40 de transportadores de soluto) em ambos os tipos, 4A (diminuição da função de exportação da ferroportina) e 4B (resistência da ferroportina à hepcidina)
Outras alterações genéticas muito mais raras podem causar sobrecarga de ferro hepático, mas o quadro clínico geralmente é dominado pelos sinais e sintomas decorrentes da insuficiência de outros órgãos (p. ex., anemia na hipotransferrinemia ou atransferrinemia, ou alterações neurológicas na aceruloplasminemia).
Embora esses tipos variem acentuadamente em relação à idade de início, as consequências clínicas da sobrecarga de ferro são as mesmas em todos os tipos (2).
Hemocromatose hereditária tipo 1
O tipo 1a é a hemocromatose hereditária clássica, também denominada hemocromatose relacionada ao gene HFE, e mais de 80% dos casos são provocados pela mutação homozigótica C282Y. O tipo 1a é mais comum em homens. A hemocromatose tipo 1b é causada por mutações heterozigotas compostas C282Y/H63D e resulta em sobrecarga de ferro clinicamente significativa em apenas 0,5 a 2% dos indivíduos afetados. Mutações homozigóticas H63D ou S65C não causam sobrecarga de ferro clinicamente significativa, mas podem se apresentar clinicamente com ferritina sérica, ferro sérico e saturação de transferrina elevados. O distúrbio é autossômico recessivo, com frequência homozigota de 1:200 e frequência heterozigota de 1:8 no norte da Europa. As mutações C282Y e H63D são incomuns entre afrodescendentes e raras entre pessoas com ascendência asiática. Dos pacientes com as características clínicas da hemocromatose, 83% são homozigotos. No entanto, por razões desconhecidas, a fenotípica da doença (clínica) é muito menos comum do que prevista pela frequência do gene (isto é, muitas pessoas homozigotas não manifestam o distúrbio) (1).
Hemocromatose hereditária tipo 2 (hemocromatose juvenil)
A hemocromatose hereditária tipo 2 é uma doença autossômica recessiva rara causada por mutações no gene HJV que afetam a transcrição da proteína hemojuvelina (tipo 2A), ou as mutações no gene HAMP, que codifica diretamente a hepcidina, um hormônio peptídico produzido no fígado e envolvido na homeostase do ferro (tipo 2B). Aparece, com frequência, em adolescentes.
Hemocromatose hereditária tipo 3 (hemocromatose por mutação do receptor de transferrina 2 [TFR2])
Mutações no receptor 2 da transferrina (TFR2), um gene que codifica para uma proteína que parece controlar a saturação da transferrina, podem causar uma forma rara, autossômica recessiva, de hemocromatose.
Hemocromatose hereditária tipo 4 (doença por ferroportina)
A hemocromatose hereditária tipo 4 ocorre predominantemente em descendentes do sul da Europa. Ela resulta de uma mutação autossômica dominante no gene SLC40A1 e afeta a capacidade da ferroportina, uma proteína transportadora de ferro, de ligar-se à hepcidina. Na doença tipo 4A, a produção de hepcidina é normal, mas a função de exportação da ferroportina é reduzida, levando à retenção intracelular de ferro e baixos níveis de ferro plasmático, saturação de transferrina normal ou baixa e níveis elevados de ferritina sérica. Na doença tipo 4B, há resistência da ferroportina à hepcidina, levando à sobrecarga de ferro porque a ferroportina não responde aos efeitos regulatórios da hepcidina, causando exportação excessiva de ferro das células para o plasma. A doença tipo 4A geralmente se apresenta em adultos > 40 anos e causa danos limitados aos órgãos, enquanto a doença tipo 4B pode se apresentar em qualquer idade e acarreta um risco maior de danos aos órgãos.
Deficiência de transferrina (hipotransferrinemia ou atransferrinemia) e deficiência de ceruloplasmina (aceruloplasminemia)
Na deficiência de transferrina o ferro absorvido que entra no sistema portal como ferro não ligado à transferrina é depositado no fígado. Transferência subsequente para os locais de produção de eritrócitos é reduzida em razão da deficiência de transferrina.
Na deficiência de ceruloplasmina, a ausência de ferroxidase provoca conversão defeituosa do Fe2+ em Fe3+; essa conversão é necessária para a ligação do ferro à transferrina. O defeito na ligação da transferrina prejudica o movimento do ferro dos depósitos intracelulares ao transporte plasmático, resultando no acúmulo de ferro nos tecidos.
Referências sobre etiologia
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
2. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.013
Fisiopatologia da hemocromatose hereditária
O conteúdo total normal de ferro no corpo é cerca de 2,5 g em mulheres e 3,5 g em homens. Como os sintomas podem ser atrasados até que o acúmulo do ferro seja excessivo (p. ex., > 10 a 20 g), a hemocromatose talvez só seja reconhecida mais tarde na vida, embora seja uma anormalidade adquirida. Em mulheres, manifestações clínicas são incomuns antes da menopausa porque a perda do ferro na menstruação (e, às vezes, na gestação e no parto) tende a compensar esse acúmulo.
O mecanismo da sobrecarga de ferro tanto na hemocromatose HFE como não HFE é o aumento da absorção de ferro pelo trato gastrointestinal, levando à deposição crônica do ferro nos tecidos. A hepcidina, um peptídeo derivado do fígado, é o mecanismo de controle crítico de absorção do ferro. A hepcidina costuma sofrer modulação positiva quando os depósitos de ferro são elevados e, por meio do seu efeito inibitório sobre a ferroportina (que participa da absorção de ferro), ela impede a absorção e o armazenamento do excesso de ferro nas pessoas hígidas. A hemocromatose dos tipos 1 a 4 compartilham a mesma base patológica (p. ex., ausência de síntese ou atividade da hepcidina) e as principais características clínicas.
Em geral, a lesão tecidual parece ser resultado dos radicais livres reativos de hidroxila gerados quando a deposição de ferro nos tecidos catalisa sua formação. Outros mecanismos podem afetar órgãos em particular (p. ex., hiperpigmentação da pele pode resultar de aumento de melanina, assim como de acúmulo de ferro). No fígado, a peroxidação lipídica associada ao ferro induz a apoptose dos hepatócitos, que estimula a ativação das células de Kupffer e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas ativam as células estreladas hepáticas para produzir colágeno, resultando no acúmulo patológico de fibrose no fígado e risco de carcinoma hepatocelular.
Sinais e sintomas da hemocromatose hereditária
As consequências clínicas da sobrecarga de ferro são semelhantes, independente da etiologia e da fisiopatologia da sobrecarga.
Historicamente, os especialistas acreditavam que os sintomas não se desenvolviam até que ocorresse dano significativo nos órgãos. Todavia, as lesões nos órgãos são lentas e graduais, e com frequência no início ocorrem fadiga e sinais e sintomas sistêmicos inespecíficos. Por exemplo, a disfunção hepática pode se manifestar insidiosamente com fadiga, dor abdominal no hipocôndrio direito e hepatomegalia. As alterações laboratoriais da sobrecarga de ferro e da hepatite costumam preceder os sintomas.
Na hemocromatose hereditária tipo 1 (HFE), os sintomas estão relacionados aos órgãos com os maiores depósitos de ferro (ver tabela Manifestações comuns da hemocromatose hereditária). Em homens, os sintomas iniciais podem ser hipogonadismo e disfunção erétil causada pela deposição de ferro nas gônadas. Intolerância à glicose ou diabetes mellitus é outra apresentação inicial comum ("diabetes bronzeado"). Alguns pacientes apresentam hipotireoidismo.
A complicação mais comum é a doença hepática que pode progredir para cirrose; 20 a 30% dos pacientes com cirrose desenvolvem carcinoma hepatocelular. A doença hepática é a causa mais comum de morte. Enzimas hepáticas elevadas são uma das anormalidades laboratoriais mais comuns em pacientes com hemocromatose tipo 1.
Cardiomiopatia com insuficiência cardíaca é a 2ª complicação fatal mais frequente. Hiperpigmentação ("diabetes bronzeado") e porfiria cutânea tardia são comuns, assim como a artropatia sintomática, particularmente nas mãos, causando achados radiográficos semelhantes aos da osteoartrite e da doença de deposição de pirofosfato de cálcio (com condrocalcinose). As segunda e terceira articulações metacarpofalângicas são as mais afetadas.
Na doença tipo 2, os sinais e sintomas incluem hepatomegalia progressiva e hipogonadismo hipogonadotrófico. As manifestações clínicas são semelhantes no tipo 2A (mutação do gene HJV) e no tipo 2B (mutação do gene HAMP).
Na doença tipo 3, os sinais e sintomas são similares aos da hemocromatose hereditária tipo 1 (HFE).
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A doença tipo 4A manifesta-se na primeira década de vida como ferritina sérica aumentada com saturação de transferrina baixa ou normal; a saturação progressiva ocorre quando os pacientes estão na faixa de 20 e 30 anos. As manifestações clínicas são mais leves do que na doença tipo 1, com doença hepática modesta e, paradoxalmente, anemia leve. A doença tipo 4B pode se manifestar em qualquer idade e acarreta um risco maior de danos aos órgãos em comparação com o tipo 4A.
Manifestações comuns da hemocromatose hereditária
Manifestação | Prevalência (aproximada) (%) |
|---|---|
Sintomas constitucionais (p. ex., fraqueza, letargia) | 75% |
Resultados anormais de testes hepáticos | 75% |
Hiperpigmentação da pele | 70% |
50% | |
Artropatia | 45% |
45 (dos homens) | |
15% |
Manifestações comuns da hemocromatose hereditária
Ferritina sérica, ferro sérico de jejum e saturação da transferrina
Exame genético
Algumas vezes, biópsia hepática
Sinais e sintomas podem ser inespecíficos, sutis e de início gradual, para que haja alto índice de suspeita. Deve-se suspeitar de hemocromatose hereditária em pacientes com sintomas típicos, particularmente combinações desses sintomas, que permanecem sem explicação após a avaliação de rotina. História familiar de hemocromatose, cirrose ou carcinoma hepatocelular é um indício mais específico. Avaliar sobrecarga de ferro em todos os pacientes com hepatopatia crônica.
O nível de ferritina sérica é o teste inicial mais simples e mais direto. Níveis elevados (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] em mulheres ou > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] em homens) geralmente estão presentes na hemocromatose hereditária, mas podem resultar de outras anomalias, como doenças hepáticas inflamatórias (p. ex., hepatite viral crônica, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, doença hepática relacionada ao uso de álcool), câncer, determinadas doenças inflamatórias sistêmicas (p. ex., artrite reumatoide, doença de Still de início no adulto, linfo-histiocitose hemofagocítica, síndrome de ativação macrofágica), infecção grave por covid-19 ou obesidade. Fazer exames adicionais se o nível de ferritina estiver alterado; esses exames são o ferro sérico de jejum (geralmente > 300 mg/dL [> 53,7 mcmol/L]) e a capacidade de fixação do ferro (saturação da transferrina; níveis geralmente > 50%). Uma saturação da transferrina < 45% tem valor preditivo negativo de 97% para a sobrecarga de ferro.
Embora a maioria dos tipos de hemocromatose hereditária resulte em altos níveis de saturação de transferrina, a doença tipo 4A é caracterizada por níveis de saturação de transferrina normais ou baixos. Na doença tipo 4A, há produção normal de hepcidina, mas função de exportação diminuída da ferroportina, levando à retenção intracelular de ferro e, portanto, a baixos níveis de ferro plasmático.
Na doença tipo 2, os níveis de ferritina são > 1.000 ng/mL (> 1000 mcg/L), a saturação da transferrina é > 90%.
Nos tipos 3 e 4, os níveis de ferritina estão aumentados, tipicamente > 300 ng/mL para homens e > 200 ng/mL para mulheres.
Na deficiência de transferrina ou ceruloplasmina, os níveis séricos de transferrina ou ceruloplasmina (isto é, a capacidade de fixação do ferro) são extremamente baixos ou indetectáveis.
O teste do gene é um diagnóstico da hemocromatose hereditária causada por mutações do gene HFE. Cerca de 70% dos pacientes com mutações homozigóticas C282Y do gene HFE têm aumento dos níveis de ferritina, mas apenas cerca de 10% desses pacientes apresentam evidências de disfunção orgânica. A sobrecarga de ferro clinicamente significativa é ainda menos comum nos pacientes com mutações heterozigóticas do gene HFE (isto é, C282Y/H63D). Suspeita-se de hemocromatose tipos 2 a 4 nas instâncias menos comuns em que testes sanguíneos para ferro e ferritina indicam sobrecarga de ferro e o exame genético é negativo para mutação do gene HFE, particularmente em pacientes mais jovens (ver tabela Manifestações comuns da hemocromatose hereditária). A confirmação desses diagnósticos por teste genético não está rotineiramente disponível.
Quando o diagnóstico é confirmado, deve-se examinar o fígado à procura de fibrose e cirrose. Até 80% dos pacientes com cirrose e uma mutação homozigótica C282Y terão ferritina > 1.000 ng/mL (> 1000 mcg/L), aumento na AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) e contagem de plaquetas < 200 × 103/mcL (< 200 × 109/L). Como a cirrose modifica o prognóstico, quando a ferritina estiver > 1.000 ng/mL, costuma-se fazer biópsia hepática e dosar os níveis de ferro nos tecidos (quando disponível). Também recomenda-se biópsia hepática nos pacientes com evidências sorológicas de sobrecarga de ferro, porém com resultados negativos pela avaliação genética. RM com elastografia (RME) sem contraste é uma alternativa não invasiva para estimar a quantidade de ferro e de fibrose hepática, e está se tornando cada vez mais precisa (1).
É necessário fazer triagem dos parentes de primeiro grau de pessoas com hemocromatose hereditária dosando os níveis séricos de ferritina e testando as mutações C282Y e H63D no gene HFE.
Manifestações comuns da hemocromatose hereditária
Distúrbio | Defeito genético | Nível de ferritina (ng/mL [mcg/L]) | Saturação de transferrina (%) | Características clínicas |
|---|---|---|---|---|
Hemocromatose hereditária tipo 1 | HFE | Elevado | Elevado | Início na idade adulta, danos ao fígado e artrite |
Hemocromatose hereditária tipo 2 | HJV ou HAMP | Elevado | Elevado | Início precoce (< 30 anos), anormalidades cardíacas e endócrinas |
Hemocromatose hereditária tipo 3 | TFR2 | Elevado | Elevado | Muito raro, semelhante ao tipo 1, mas com início mais precoce |
Hemocromatose hereditária tipo 4 | SLC40A1 | Elevado | Baixo/normal | Início na idade adulta, aumento do ferro esplênico |
Data from Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022;139(20):3018-3029. doi:10.1182/blood.2021011338 | ||||
Referência sobre diagnóstico
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Tratamento da hemocromatose hereditária
Flebotomia
O tratamento é indicado para pacientes com manifestações clínicas, níveis de ferritina sérica elevados (particularmente níveis > 1.000 ng/mL [> 1000 mcg/L]), ou saturação da transferrina elevada > 45% (1). Pacientes que não apresentam sintomas precisam apenas de avaliação clínica periódica (p. ex., anual) e medição dos níveis séricos de ferro, ferritina, saturação da transferrina e enzimas hepáticas.
A sangria terapêutica é o método mais simples e mais eficaz para remoção do excesso de ferro. Prolonga a progressão de fibrose para cirrose, às vezes até reverte mudanças cirróticas e prolonga a sobrevida, mas não evita o carcinoma hepatocelular. Aproximadamente 500 mL de sangue (aproximadamente 250 mg de ferro) são removidos semanalmente ou a cada duas semanas até que os níveis séricos de ferritina alcancem 50 a 100 ng/mL (50 a 100 mcg/L). Pode ser necessária flebotomia (semanal ou a cada duas semanas) durante muitos meses (p. ex., ao remover 250 mg de ferro por semana, serão necessárias 40 semanas para remover 10 g de ferro). Quando os níveis de ferro estiverem normais, as flebotomias podem ser feitas intermitentemente para manter o nível de ferritina entre 50 e 100 ng/mL.
Diabetes, cardiomiopatia, disfunção erétil e outras manifestações secundárias são tratadas conforme indicação. Pacientes com fibrose avançada ou cirrose devido à sobrecarga de ferro devem ser submetidos à triagem para carcinoma hepatocelular a cada 6 meses com ultrassonografia hepática e biomarcadores séricos, como alfa-fetoproteína.
Os pacientes devem seguir dieta balanceada; não é necessário restringir o consumo de alimentos que contêm ferro (p. ex., carne vermelha, fígado). O álcool deve ser consumido apenas com moderação porque ele pode aumentar a absorção de ferro e, em altas doses, eleva o risco de cirrose. Deve-se evitar suplementos de vitamina C porque eles aumentam a absorção de ferro no duodeno.
Nos pacientes com doença tipo 4, a tolerância à flebotomia vigorosa é baixa; é necessário o monitoramento seriado do nível de hemoglobina e saturação de transferrina.
O tratamento da deficiência de transferrina e da deficiência de ceruloplasmina é experimental; p. ex., quelantes de ferro podem ser mais bem tolerados do que a flebotomia, pois pacientes com essas deficiências normalmente têm anemia.
Referência sobre tratamento
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Pontos-chave
Há 4 tipos de hemocromatose hereditária, todos os quais envolvem mutações que prejudicam a capacidade do corpo de inibir a absorção de ferro quando as reservas de ferro são excessivas.
Os efeitos da sobrecarga de ferro são semelhantes em todos os tipos e incluem doença hepática (que leva à cirrose), pigmentação da pele, diabetes, artropatia, hipogonadismo e, algumas vezes, insuficiência cardíaca.
Diagnosticar dosando o nível sérico da ferritina; se elevado, confirmar demonstrando os níveis séricos de ferro, saturação da transferrina e exame genético.
Uma vez feito o diagnóstico, deve-se avaliar o grau de fibrose hepática por biópsia do fígado ou exames de imagem não invasivos, como elastografia por RM, para determinar o prognóstico.
Tratar com flebotomia e moderação do consumo de álcool.
Considerar exames genéticos e triagem de parentes de primeiro grau.
