A anemia falciforme (uma hemoglobinopatia) é uma anemia hemolítica crônica que ocorre comumente em pessoas com ascendência africana. A anemia falciforme é causada pela herança homozigótica dos genes para hemoglobina (Hb) S ou talassemia Hb S beta 0. A doença falciforme inclui indivíduos com anemia falciforme, bem como aqueles com doença de HbSC, talassemia HbS beta + e outras variantes que causam doença falciforme. Os eritrócitos em forma de foice causam oclusão dos vasos e são propensos à hemólise, levando a graves crises de dor de forte intensidade, isquemia nos órgãos e outras complicações sistêmicas. Dor aguda (crise) pode se desenvolver com frequência. Também pode se desenvolver, de forma aguda, infecção, aplasia da medula óssea ou envolvimento do pulmão (síndrome torácica aguda) e ser fatal. Existe anemia, e geralmente pode-se ver células falciformes no exame direto do sangue periférico. O diagnóstico requer eletroforese de hemoglobina. Tratar as crises dolorosas com analgesia e outras medidas de suporte. Transfusões são ocasionalmente necessárias. Vacinas contra infecções bacterianas, antibióticos profiláticos e tratamento agressivo das infecções prolongam a sobrevida. A hidroxiureia pode diminuir a frequência das crises e a síndrome de dor torácica aguda.
Hemoglobinopatias são doenças genéticas que afetam as moléculas da hemoglobina. A hemoglobina S foi a primeira hemoglobina anormal a ser identificada. Pacientes homozigotos para a HbS (aproximadamente 0,3% das pessoas com ascendência africana nos Estados Unidos) têm anemia falciforme; pacientes heterozigotos, chamados traço falciforme (cerca de 8% das pessoas com ascendência africana nos Estados Unidos), não têm anemia, mas têm risco de outras complicações (1).
Referência geral
1. Centers for Disease Control and Prevention: Sickle cell disease (SCD): Data and statistics on sickle cell disease. Revisado em 6 de julho de 2023.
Fisiopatologia da doença falciforme
As moléculas de hemoglobina (hemoglobina) são formadas por cadeias de polipeptídeos cuja estrutura química sofre controle genético. A molécula da hemoglobina em um adulto normal (hemoglobina A) é formada por 2 pares de cadeias designadas alfa e beta. O sangue normal em adultos também contém ≤ 2,5% hemoglobina A2 (composto de cadeias alfa e delta) e < 1,4% de hemoglobina F (hemoglobina fetal), que apresenta cadeias gama no lugar das cadeias beta (ver também Hemoglobinopatias na gestação). A hemoglobina F predomina durante a gestação e diminui gradualmente, principalmente nos primeiros meses de vida; sua concentração aumenta em certos transtornos da síntese da hemoglobina e na anemia aplástica, outrosdistúrbios da insuficiência da medula óssea e neoplasias mieloproliferativas.
Algumas hemoglobinopatias resultam em anemias que são graves em homozigotos, mas leves em heterozigotos. Alguns pacientes são heterozigotos compostos para 2 tipos diferentes de hemoglobinopatia e têm anemia cuja gravidade é variável.
Hemoglobina diferentes, distinguidas pela mobilidade eletroforética, são alfabeticamente designadas na ordem de descoberta (p. ex., A, B, C), embora a primeira hemoglobina anormal, a hemoglobina falciforme, tenha sido designada Hb S. Estruturalmente, hemoglobinas com a mesma mobilidade eletroforética são denominadas conforme a cidade ou a localização onde foram descobertas (p. ex., Hb S Memphis, Hb C Harlem). A descrição padrão da composição de hemoglobina de um paciente inicia-se com a hemoglobina da maior concentração primeiro (p. ex., AS no traço falciforme).
Nos Estados Unidos, as anemias comuns são aquelas causadas por mutações genéticas resultando em doença de Hb S ou Hb C e talassemias. A doença da Hb E é comum em pessoas com ascendência do Sudeste Asiático.
Na hemoglobina S, valina substitui o ácido glutâmico no 6º aminoácido da cadeia beta. A Hb S desoxigenada é muito menos solúvel do que a Hb A oxigenada; ela polimeriza e forma um gel semissólido que faz com que os eritrócitos se deformem em forma de foice em locais de baixa pressão parcial de oxigênio (PO2). Eritrócitos distorcidos e inflexíveis aderem ao endotélio vascular, causam inflamação e vasoconstrição e tamponam pequenas arteríolas e capilares, o que leva ao infarto tanto da microvasculatura como dos grandes vasos (p. ex., causando acidente vascular encefálico). A oclusão dos vasos também causa lesão endotelial, que resulta em inflamação e pode levar à trombose. Como os eritrócitos falciformes são frágeis, o trauma mecânico da circulação causa hemólise (ver Visão geral da anemia hemolítica). Hiperatividade crônica compensatória da medula óssea e lesão isquêmica deformam os ossos.
Exacerbações agudas
As agudizações (crises) ocorrem de forma intermitente e muitas vezes não há causa conhecida. Em alguns casos, a crise parece ser precipitada por
Febre
Infecção viral
Trauma local
A crise vaso-oclusiva (crise álgica) é o tipo mais comum; é causada por hipóxia tecidual e leva à isquemia e infarto, tipicamente nos ossos, mas também no baço, pulmões ou rins.
As crises aplásicas ocorrem quando a eritropoiese da medula diminui durante a infecção aguda pelo parvovírus humano, quando pode haver eritroblastopenia aguda.
A síndrome torácica aguda resulta de oclusão microvascular pulmonar e é causa comum de morte, com taxas de mortalidade de até 10%. Ela ocorre em todos os grupos de idade, porém é mais comum na infância. Episódios repetidos, bem como outros fatores, predispõem a hipertensão pulmonar crônica.
Em geral, crise de sequestro esplênico ocorre em crianças cujo baço ainda não se tornou fibrótico devido a infarto esplênico repetido. O sequestro agudo das células falciformes no baço exacerba a anemia.
O sequestro hepático pode ocorrer em crianças ou adultos, causando dor no quadrante superior direito. Pode ocorrer aumento rápido do fígado e pode ser acompanhado por colestase intra-hepática e insuficiência renal.
Priapismo, uma séria complicação que pode ocasionar disfunção erétil, é mais comum em homens jovens.
Complicações
A lesão esplênica crônica pode causar autoinfarto e aumenta a suscetibilidade à infecção, em particular à infecção por pneumococos e Salmonella (inclusive a osteomielite por Salmonella). Essas infecções são especialmente comuns no início da infância e podem ser fatais.
A isquemia e o infarto recorrentes podem causar disfunção crônica de diferentes órgãos e sistemas. As complicações incluem acidente vascular encefálico isquêmico, moyamoya, convulsões, necrose avascular, comprometimento da concentração urinária, necrose papilar renal, doença renal crônica, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar e retinopatia.
Heterozigotos
Os pacientes heterozigotos (hemoglobina AS) não têm hemólise nem crises álgicas. Mas têm maior risco de doença renal crônica e embolia pulmonar (1). Além disso, a rabdomiólise pode ocorrer durante exercícios sustentados e exaustivos. A incapacidade de concentrar a urina (hipostenúria) é comum. A hematúria unilateral (por mecanismos desconhecidos e, geralmente, no rim esquerdo) pode acontecer, mas é autolimitada. Pode ocorrer necrose papilar renal típica, porém, é menos comum do que entre os pacientes homozigotos e existe uma associação com o raríssimo carcinoma medular renal.
Referência sobre fisiopatologia
1. Naik RP, Smith-Whitley K, Hassell KL, et al. Clinical Outcomes Associated With Sickle Cell Trait: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018;169(9):619-627. doi:10.7326/M18-1161
Sinais e sintomas da doença falciforme
A maioria dos sinais e sintomas só ocorre nos pacientes homozigotos e resulta de
Anemia
Eventos de oclusão dos vasos causando isquemia e infarto tecidual
A anemia pode ser grave, mas varia entre pacientes e genótipos e geralmente é compensada; leve icterícia e palidez são comuns.
Hepatosplenomegalia é comum nas crianças, mas, em decorrência dos reiterados infartos e da fibrose subsequente (autoesplenectomia), o baço dos adultos quase sempre é atrofiado. Cardiomegalia e sopros da ejeção sistólica (fluxo) são comuns. Colelitíase e úlceras cutâneas em saca-bocado crônicas ao redor do tornozelo ocorrem.
As crises vaso-oclusivas doloridas provocam dor intensa nos ossos longos, mãos e pés, região dorsal e articulações.
A síndrome torácica aguda caracteriza-se por início súbito de febre, dor torácica e infiltrados pulmonares. Pode acontecer após pneumonia bacteriana. A hipoxemia pode se desenvolver rapidamente, causando dispneia.
Diagnóstico da doença falciforme
Teste de DNA (diagnóstico pré-natal)
Esfregaço periférico
Teste de solubilidade
Eletroforese de hemoglobina (ou focalização isoelétrica em camada fina)
O tipo de teste feito depende da idade do paciente. O teste de DNA pode ser utilizado para diagnóstico pré-natal ou confirmar diagnóstico de genótipo da doença falciforme. Os testes para neonatos envolvem a eletroforese de hemoglobina. Exame e diagnóstico em crianças e adultos envolvem exame do esfregaço periférico, teste de solubilidade do hemoglobina e eletroforese de hemoglobina.
Triagem pré-natal
O teste PCR (reação em cadeia da polimerase) é sensível quando utilizada para o diagnóstico pré-natal. Recomenda-se para famílias com risco de anemia falciforme (p. ex., casais com história médica ou familiar de anemia ou com antecedentes étnicos sugestivos). As amostras de DNA podem ser obtidas por meio de biópsia da vilosidade coriônica em 10 a 12 semanas da gestação. O líquido amniótico também pode ser testado em 14 a 16 semanas. O diagnóstico é importante para aconselhamento genético.
Triagem para recém-nascidos
O teste universal é recomendado. O teste para a anemia falciforme é frequentemente um dos testes de triagem neonatal realizados rotineiramente. Para distinguir entre hemoglobina F, S, A e C, os testes recomendados são eletroforese de hemoglobina, utilizando acetato da celulose, ácido em ágar citrato, focalização isoelétrica em camada fina ou fracionamento de hemoglobina por meio de cromatografia líquida de alta performance (HPLC, high performance liquid chromatography). A repetição dos testes na idade de 3 a 6 meses pode ser necessária para confirmação. O teste de solubilidade para Hb S não é confiável durante os primeiros meses de vida.
Triagem e diagnóstico de crianças e adultos
Pacientes com história familiar de doença falciforme ou traços devem ser examinados com esfregaço periférico, teste de solubilidade para hemoglobina (Hb) e eletroforese de hemoglobina.
Pacientes com sinais ou sintomas sugestivos da doença ou de suas complicações (p. ex., crescimento insuficiente, dor óssea aguda sem explicação, especialmente nos quirodáctilos, necrose asséptica da cabeça do fêmur, hematúria criptogênica) e os pacientes negros com anemia normocítica (sobretudo se hemólise estiver presente) precisam fazer exames laboratoriais para anemia hemolítica, eletroforese de hemoglobina e teste de falcização eritrocitária. As células são normocíticas (microcitose sugere talassemia alfa ou beta concomitante). Os eritrócitos nucleados aparecem, com frequência, no sangue periférico e a reticulocitose ≥ a 10% é comum. Esfregaços corados a seco podem mostrar apenas alguns eritrócitos falciformes (em forma crescente, quase sempre com extremidades alongadas e pontiagudas).
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
O estado homozigótico é diferenciado de outras hemoglobinopatias por eletroforese demonstrando apenas hemoglobina S com quantidade variável de hemoglobina F. O heterozigoto é diferenciado pela presença de mais Hb A do que Hb S na eletroforese.
O exame da medula óssea não é utilizado para diagnóstico. Se obtido para diferenciar outras anemias, mostra hiperplasia, com predomínio de normoblastos; a medula óssea pode se tornar aplásica durante infecções ou crises graves. A velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação), se obtida para excluir distúrbios (p. ex., artrite reumatoide juvenil causando dor na mão e no pé), é baixa.
Achados incidentais nas radiografias do esqueleto podem incluir aumento dos espaços diploicos do crânio e aparência de raio de sol nas trabeculações diploicas. Os ossos longos mostram, muitas vezes, afilamento cortical, densidades irregulares e nova formação óssea dentro do canal medular.
Na hematúria sem explicação, mesmo dentre pacientes sem suspeita de anemia falciforme, deve-se imediatamente levar em consideração um traço falciforme.
Avaliação das exacerbações
Se pacientes com doença falciforme conhecida têm exacerbações agudas, incluindo dor, febre ou outros sintomas de infecção, crise aplásica é considerada e se obtêm contagem de hematócritos e reticulócitos. A contagem de reticulócitos inferior a 1% sugere crise aplásica, particularmente quando hemoglobina diminui abaixo do nível normal do paciente. Em uma crise dolorosa sem aplasia, a contagem de leucócitos aumenta, frequentemente com um desvio para a esquerda, em particular durante a infecção bacteriana. A contagem de plaquetas geralmente está aumentada, mas pode cair com a síndrome torácica aguda. Se medida, a bilirrubina sérica está quase sempre elevada (p. ex., 2 a 4 mg/dL [34 a 68 micromol/L]) e a urina pode conter urobilinogênio. A crise vaso-oclusiva é um diagnóstico clínico e não pode ser confirmada por achados laboratoriais específicos, embora certos achados laboratoriais possam sugerir a gravidade da apresentação e o risco de descompensação (p. ex., trombocitopenia, reticulocitopenia, elevação dos testes de função hepática ou da creatinina, e elevação da troponina).
Em pacientes com dor torácica ou dificuldade na respiração, consideram-se síndrome torácica aguda e embolia pulmonar; são necessárias radiografia do tórax e avaliação da oxigenação arterial. Como a síndrome da dor torácica aguda é a principal causa de morte na doença falciforme, o seu reconhecimento e tratamento precoces são fundamentais. Se houver hipoxemia ou infiltração parenquimatosa pulmonar na radiografia do tórax, sugere-se síndrome torácica aguda ou pneumonia. Nova hipoxemia sem infiltrado pulmonar pode sugerir embolia pulmonar.
Em pacientes que apresentam febre, são consideradas infecção e síndrome torácica aguda; são realizados culturas, radiografia e outros testes diagnósticos apropriados.
Tratamento da doença falciforme
Antibióticos de largo espectro (para infecção)
Analgésicos e hidratação IV (para crise de dor vaso-oclusiva)
Oxigênio (para hipóxia)
Transfusão, se necessária
Imunização, suplementação de folato e hidroxiureia (para manutenção da saúde)
Transplante de células-tronco (para complicações avançadas)
A conduta é adotar medidas regulares de manutenção da saúde, bem como fazer o tratamento específico das complicações, caso apareçam. O tratamento das complicações é de suporte.
As indicações para hospitalização compreen-dem suspeita séria de infecção (incluindo a sistêmica), crises aplásicas, síndrome torácica aguda e, com frequência, dor intratável. Somente febre pode não ser razão para hospitalização. No entanto, pacientes que parecem gravemente enfermos e têm temperatura > 38° C devem ser internados para que seja feita cultura e para que antibióticos IV possam ser administrados.
Antibióticos
Os pacientes com séria suspeita de infecções bacterianas ou síndrome torácica aguda necessitam imediatamente de antibióticos de largo espectro.
Analgésicos
As crises dolorosas são tratadas com administração livre de analgésicos, normalmente opioides. A meperidina deve ser utilizada com cautela. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) costumam ser úteis para diminuir a necessidade de opioides; entretanto, devem ser utilizados com cautela para os pacientes com doença renal.
Hidratação intravenosa
Embora a desidratação contribua para a falcização e possa precipitar as crises, não está claro que a hidratação vigorosa seja útil durante as crises. Todavia, manter o volume intravascular normal tem sido a principal meta da terapia.
Oxigênio
Se necessário, administra-se oxigênio para tratar hipóxia.
Transfusão
A transfusão é administrada em muitas situações em que sua eficácia não foi sistematicamente estudada. No entanto, a terapia de hemotransfusão regular é indicada para a prevenção da trombose cerebral recidivante, especialmente para as crianças, na tentativa de manter o percentual de hemoglobina S abaixo de 30%.
No quadro agudo, as indicações específicas para transfusão são
Sequestro esplênico agudo
Crise aplástica
Sinais e sintomas cardiopulmonares (p. ex., insuficiência cardíaca de alto débito, hipoxemia com PO2 < 65 mmHg)
Uso pré-operatório
Priapismo
Eventos potencialmente fatais que se beneficiariam do melhor suprimento de oxigênio (p. ex., sepse, infecção grave, síndrome torácica aguda, acidente vascular encefálico agudo, isquemia aguda de órgão)
Algumas vezes, gestação
A hemotransfusão não ajuda durante a crise álgica sem outras complicações.
Pode-se fazer transfusão simples quando o objetivo é corrigir a anemia, como durante uma crise aplástica ou esplênica ou sequestro hepático.
Realiza-se transfusão de troca durante eventos agudos graves, como síndrome torácica aguda ou acidente vascular encefálico, a fim de diminuir a porcentagem de HbS e prevenir a isquemia. Se a hemoglobina inicial for baixa (< 7 g/dL [< 70 g/L]), uma transfusão de troca não pode ser iniciada antes da primeira transfusão de eritrócitos. A transfusão de troca parcial minimiza o acúmulo de ferro e a hiperviscosidade.
Tratamentos curativos
O transplante de células-tronco hematopoiéticas ainda é o único tratamento curativo da doença falciforme. Dados os riscos associados a esse tratamento, geralmente é restrito aos pacientes com complicações da doença avançada.
Terapia genética ou técnicas de edição de genes que aumentam a quantidade de Hb F recentemente se tornaram disponíveis. Mas essa área está evoluindo rapidamente e é provável que o uso da terapia com células-tronco para tratar a doença de células falciformes provavelmente continuará a se expandir.
Manutenção da saúde
Para administração a longo prazo, as seguintes intervenções reduziram a mortalidade, particularmente durante a infância:
Vacinas contra pneumococos, Haemophilus influenzae (vírus inativado, não vivo) e meningococos. As vacinas contra covid-19 e as vacinas contra influenza também são recomendadas. A vacinação contra VSR pode ser benéfica em adultos com mais de 60 anos.
Identificação e tratamento precoces de infecções bacterianas graves
Antibióticos profiláticos, incluindo profilaxia contínua com penicilina oral dos 4 meses aos 6 anos de idade
Uso de hidroxiureia e suplemento de folato
Costuma ser prescrito 1 mg de folato suplementar, via oral, uma vez ao dia.
A hidroxiureia, aumentando a Hb F e, assim, reduzindo a falcização, diminui as crises dolorosas (p. ex., em aproximadamente 45% [1, 2); diminui a síndrome torácica aguda e as necessidades de transfusão (2). É recomendada para todas as crianças e geralmente continuada até a idade adulta. Em adultos que ainda não tomam hidroxiureia, é indicada em pacientes com crises de dor recorrentes ou outras complicações. A dose de hidroxiureia é variável e ajustada de acordo com o hemograma e os efeitos adversos. A hidroxiureia causa neutropenia e trombocitopenia. É também um teratógeno e não deve ser administrado a gestantes ou mulheres que planejam engravidar.
Outros três medicamentos estão disponíveis para tratar doença falciforme. Tanto a L-glutamina como o crizanlizumabe têm como alvo a vaso-oclusão e descobriu-se que reduzem as crises de dor em estudos controlados e randomizados (3, 4). Acredita-se que a L-glutamina reduza o estresse oxidativo nas células falciformes, enquanto o crizanlizumabe iniba a P-selectina, o que contribui para a adesão das células falciformes ao endotélio vascular. Voxelotor inibe a polimerização da Hb S, estabiliza a hemoglobina oxigenada e mostrou aumentar os níveis de hemoglobina em um ensaio clínico randomizado controlado (5). Embora esses medicamentos sejam incorporados aos esquemas de tratamento para pacientes com doença falciforme, os dados sobre sua eficácia são limitados e conflitantes.
Exames do fluxo sanguíneo com Doppler transcraniano nas crianças podem ajudar a prever o risco de acidente vascular encefálico, e muitos especialistas recomendam o rastreamento anual para crianças e adolescentes, dos 2 aos 16 anos. Crianças de alto risco parecem se beneficiar de transfusões de troca profiláticas regulares para manter os níveis de hemoglobina S < 30% da hemoglobina total; sobrecarga de ferro é comum e deve ser rastreada e tratada.
Para pacientes que recebem transfusões frequentes de eritrócitos, deve-se considerar a terapia com quelação para prevenir ou postergar as complicações decorrentes da sobrecarga de ferro.
Referências sobre tratamento
1. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al: Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med 332(20):1317–1322, 1995. doi:10.1056/NEJM199505183322001
2. Rankine-Mullings AE, Nevitt SJ: Hydroxyurea (hydroxycarbamide) for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 9(9):CD002202, 2022. Publicado em 1º de setembro de 2022. doi:10.1002/14651858.CD002202.pub3
3. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770
4. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971
5. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212
Prognóstico para doença falciforme
O tempo de vida de pacientes homozigotos tem aumentado constantemente em pessoas com > 50 anos de idade (1, 2). As causas comuns de morte são síndrome torácica aguda, infecções intercorrentes, embolia pulmonar, infarto de órgão vital, hipertensão pulmonar e nefropatia crônica.
Referências sobre prognóstico
1. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330(23):1639-1644. doi:10.1056/NEJM199406093302303
2. Wierenga KJ, Hambleton IR, Lewis NA. Survival estimates for patients with homozygous sickle-cell disease in Jamaica: a clinic-based population study. Lancet 2001;357(9257):680-683. doi:10.1016/s0140-6736(00)04132-5
Pontos-chave
Pacientes homozigotos para hemoglobina S (Hb S) têm uma cadeia beta anormal, resultando em hemácias frágeis relativamente inflexíveis quando a Hb S se polimeriza; os eritrócitos podem aderir ao endotélio e causar vasoconstrição e inflamação, levando ao infarto tecidual, e são propensos à hemólise, causando anemia.
Os pacientes têm várias agudizações, incluindo crise dolorosa, crise de sequestro de líquidos, crise aplástica e síndrome torácica aguda.
As consequências em longo prazo são hipertensão pulmonar, doença renal crônica, acidente vascular encefálico, necrose asséptica e maior risco de infecção.
Diagnosticar utilizando eletroforese de hemoglobina.
Nas crises agudas, administrar analgésicos opioides para dor, verificar a piora da anemia (sugerindo crise aplásica ou crise de sequestro) e os sinais de síndrome torácica ou infecção agudas, restaurar o volume intravascular normal.
Prevenir infecção utilizando vacinas e antibióticos profiláticos; limitar as crises álgicas e o risco de complicações da doença administrando hidroxiureia.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Sickle Cell Disease Association of America: provides comprehensive patient education and support, including peer mentoring, to patients with sickle cell disease
