Disfunção ovulatória

O letrozol, um inibidor da aromatase, em vez do clomifeno é preferido por muitos médicos. O letrozol tem uma meia-vida muito no plasma mais curta que o clomifeno. Evidências indicam que em mulheres com obesidade e SOPC, o letrozol tem maior probabilidade de induzir ovulação do que o clomifeno, e esse efeito também pode ocorrer em mulheres com SOPC sem obesidade (2). Nenhuma evidência indica que o letrozol é mais eficaz do que o clomifeno para causas da anovulação além de SOPC, mas parece ser pelo menos tão eficaz.

Inicia-se o letrozol entre o 3º e o 5º dia após o início do sangramento menstrual. Inicialmente, as mulheres recebem 2,5 mg por via oral uma vez ao dia, durante 5 dias. Se a ovulação não ocorrer, a dose pode ser aumentada para 2,5 mg a cada ciclo até o máximo de 7,5 mg/dose.

Fadiga e tontura são os efeitos colaterais mais comuns do letrozol.

Letrozol não deve ser administrado a gestantes porque, teoricamente, pode causar defeitos genitais de nascimento.

A anovulação crônica não decorrente de hiperprolactinemia também pode ser tratada com o antiestrogênio citrato de clomifeno.

Clomifeno é mais eficaz quando a causa é a SOPC. Inicia-se o clomifeno, 50 mg por via oral uma vez ao dia, entre o 3º e o 5º dia após o início do sangramento, o sangramento pode ter ocorrido espontaneamente ou ter sido induzido (p. ex., pela interrupção de progestina). O clomifeno é mantido por 5 dias. A ovulação geralmente ocorre em 5 a 10 dias (em média, 7) depois do último dia do clomifeno; ocorrendo a ovulação, a menstruação seguinte será 35 dias depois do episódio de sangramento.

Se a menstruação não ocorrer, realiza-se teste de gravidez. Se a mulher não é gestante, repete-se o ciclo de tratamento. A dose diária pode ser aumentada em 50 mg a cada ciclo até no máximo 200 mg/dose, conforme necessário para induzir a ovulação. O tratamento é mantido, conforme o necessário, por até 4 ciclos ovulatórios. A maioria das mulheres que quer engravidar o faz no quarto ciclo em que ocorre a ovulação. A ovulação ocorre em 75 a 80% das mulheres tratadas com clomifeno, mas a taxa de gravidez é de no máximo 40 a 50% (3).

Os efeitos adversos do clomifeno incluem rubor vasomotor (10%), distensão abdominal (6%), mastalgia (2%), náuseas (3%), sintomas visuais (1 a 2%) e cefaleias (1 a 2%). A gestação múltipla (principalmente gêmeos) ocorre em cerca de 5% dos casos e a síndrome da hiperestimulação ovariana em ≤ 1%. Cistos ovarianos são comuns. A associação anteriormente sugerida entre o clomifeno administrado por > 12 ciclos e o câncer de ovário ainda não foi confirmada.

Clomifeno não deve ser administrado a gestantes porque, teoricamente, pode causar defeitos genitais de nascimento.

Para mulheres com SOPC, a metformina, 750 mg a 1000 mg por via oral duas vezes ao dia, pode ser um adjuvante na indução da ovulação, particularmente se forem resistentes à insulina, como ocorre com muitas pacientes com SOPC. Entretanto, o clomifeno sozinho é mais eficaz que a metformina isolada e igualmente eficaz quanto metformina e clomifeno juntos (4). A metformina não é a terapia de primeira linha para mulheres com SOPC e que querem engravidar.

Para todas as mulheres com disfunção ovulatória e não responsivas ao letrozol ou clomifeno, pode-se utilizar gonadotropinas humanas (isto é, preparações que contêm hormônio foliculoestimulante [FSH] puro ou recombinado e quantidades variáveis de hormônio luteinizante [LH]). Muitas preparações IM ou por via subcutânea com eficácias similares estão disponíveis; tipicamente, contêm 75 UI de FSH ativo com ou sem HL ativo. Elas normalmente são dadas uma vez ao dia, a partir do 3º ao 5º dia após sangramento induzido ou espontâneo; idealmente, eles estimulam a maturação de 1 a 3 folículos, determinado por ultrassonografia, em 7 a 14 dias.

A ovulação é tipicamente desencadeada com gonadotropina coriônica humana (hCG), 5.000 a 10.000 UI IM depois da maturação folicular; os critérios para uso de hCG podem variar, mas geralmente pelo menos um folículo deve ter > 16 mm de diâmetro. Por outro lado, pode-se utilizar um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) para desencadear a ovulação, especialmente em mulheres com alto risco da síndrome de hiperestimulação ovariana.

Embora o risco da síndrome de hiperestimulação ovariana em mulheres de alto risco seja menor quando um agonista de GnRH é utilizado para desencadear a ovulação, é mais seguro não desencadear a ovulação se as mulheres têm alto risco da síndrome de hiperestimulação ovariana ou gestação multifetal. Os fatores de risco de esses problemas incluem

• Presença de > 3 folículos > 16 mm de diâmetro

• Níveis de estradiol sérico pré-ovulatório acima de 1.500 pg/mL (ou, possivelmente, acima de 1.000 pg/mL) em mulheres com diversos folículos ovarianos pequenos

Quando as gonadotropinas exógenas são utilizadas de maneira apropriada, > 95% das mulheres tratadas com elas ovulam, mas a taxa de gestação é de apenas 50% (5).

Após a terapia com gonadotropina, 10 a 30% das gestações bem-sucedidas são múltiplas.

A síndrome de hiperestimulação ovariana ocorre em 10 a 20% das pacientes (6); os ovários podem tornar-se maciçamente aumentados e o volume de líquido intravascular pode se deslocar para o espaço peritoneal, causando um potencial risco de ascite e de hipovolemia, que podem causar risco à vida. (Ver também the American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline (2016).)

As doenças subjacentes (p. ex., hiperprolactinemia) são tratadas.

Se a causa é amenorreia hipotalâmica funcional, acetato de gonadorelina, um agonista de GnRH sintético, administrado em infusões IV pulsáteis, pode induzir a ovulação. Doses de 2,5 a 5,0 mcg em bolus (dose de pulso), regularmente de 60 a 90 minutos, são mais efetivas. O acetato de gonadorelina dificilmente causa gestação múltipla.

Como a gonadorelina não está mais disponível nos Estados Unidos, o letrozol ou o clomifeno são os primeiros medicamentos utilizados para tratar a amenorreia hipotalâmica funcional, seguidos pelas gonadotropinas exógenas, se a indução da ovulação com qualquer agente oral não for bem-sucedida.

1. 1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463

2. 2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517

3. 3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4

4. 4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971

5. 5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819

6. 6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004