Toxinas produzidas por cepas de Clostridioides difficile no trato gastrointestinal causam colite pseudomembranosa, tipicamente após o uso de antibióticos. Os sintomas são diarreia, às vezes, sanguinolenta, raramente progredindo para megacolo tóxico, perfuração do colo intestinal, sepse e abdome agudo. O diagnóstico é feito pela identificação da toxina de C. difficile nas fezes. O tratamento de primeira linha é com vancomicina ou fidaxomicina por via oral.
(Ver também Visão geral das bactérias anaeróbias e Visão geral das infecções por clostrídios.)
C. difficile é a causa mais comum de colite associada a antibióticos e é tipicamente adquirida em hospital, mas casos adquiridos em comunidades estão aumentando. Diarreia induzida por C. difficile.
Os fatores de risco de diarreia induzida por C. difficile incluem
Extremos de idade
Internação hospitalar prolongada
Morar em lar de idosos
Doença grave subjacente
Uso de inibidores da bomba de prótons e bloqueadores H2
C. difficile é transportado de forma assintomática em 4 a 15% dos adultos saudáveis, até 21% dos adultos hospitalizados e em 15 a 30% dos residentes em instituições de longa permanência (1). É comum no ambiente (p. ex., solo, água, animais domésticos). A doença pode resultar do crescimento exacerbado de organismos C. difficile endógenos no intestino ou de infecção por uma fonte externa. Profissionais da área da saúde frequentemente são fontes de transmissão.
Uma cepa mais virulenta, BI/NAP1/027 [North American pulsed-field type 1 (NAP1)/ribotype 027], tornou-se proeminente em surtos hospitalares. Essa cepa produz substancialmente mais toxina, causa doença mais grave com maior probabilidade de recidiva, é mais transmissível e não responde tão bem ao tratamento com antibióticos.
Referência
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Fisiopatologia da diarreia induzida por Clostridioides difficile
Alterações na flora gastrointestinal induzidas por antibióticos são fatores predisponentes dominantes. Embora a maioria dos antibióticos tenha sido implicada, os seguintes fármacos apresentam o maior risco:
Cefalosporinas (particularmente de 3ª geração)
Penicilinas (particularmente ampicilina e amoxicilina)
Clindamicina
Fluoroquinolonas
Colite por C. difficile também pode se seguir ao uso de certos agentes antineoplásicos.
O organismo secreta uma enterotoxina e uma citotoxina, tipicamente chamadas toxinas A e B. Entretanto, nem todas as cepas de C. difficile produzem toxinas, e algumas pessoas são portadoras assintomáticas das cepas produtoras de toxinas. O principal efeito da toxina ocorre no colo, que secreta líquido e desenvolve pseudomembranas características — placas brancas amareladas discretas que são facilmente desalojadas. As placas podem coalescer em casos graves.
Megacólon tóxico, que raramente se desenvolve, é um pouco mais provável após uso de agentes antimotilidade. A disseminação para tecidos ocorre muito raramente, assim como a sepsia e o abdome agudo. Artrite reativa ocorre raramente após diarreia induzida por C. difficile.
Sinais e sintomas de diarreia induzida por Clostridioides difficile
Os sinais e sintomas da diarreia induzida pelo C. difficile começam tipicamente 5 a 10 dias após o início dos antibióticos, mas podem ocorrer já no primeiro dia ou até 2 meses depois. A diarreia pode ser leve e com fezes semimoldadas, frequente e aquosa ou, algumas vezes, com sangue. Cólicas ou dor são comuns, mas náuseas e vômitos são raros. O abdome pode ficar ligeiramente dolorido.
Pacientes com colite fulminante, que é caracterizada por inflamação aguda grave do colo e toxicidade sistêmica, têm mais dor e parecem muito enfermos, com taquicardia e distensão e sensibilidade abdominais. Em caso de perfuração do colo, haverá sinal de irritação peritoneal.
Diagnóstico da diarreia induzida por Clostridioides difficile
O exame de fezes para glutamato desidrogenase (GDH) e toxina do C. difficile, teste por reação em cadeia da polimerase (PCR [polymerase chain reaction]) para o gene da toxina
Às vezes, sigmoidoscopia
Deve-se suspeitar de diarreia induzida por C. difficile em qualquer paciente com diarreia 2 meses de depois de tomar antibióticos ou 72 horas após internação hospitalar.
O antígeno glutamato desidrogenase (GDH) é produzido por todos cepas de C. difficile. O ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) para o antígeno é sensível e pode ser feito muito rapidamente. No entanto, um teste positivo só indica a presença do organismo e não se ele é toxigênico (1).
Também é possível fazer rapidamente testes de toxina utilizando ELISA. Estes testes são muito específicos para a doença ativa, mas não são particularmente sensíveis; portanto, há um número significativo de resultados falso-negativo.
Um teste de amplificação do ácido nucleico (AAT) utilizando PCR para testar o gene da toxina é muito sensível às cepas toxigênicas, mas não informa se estão produzindo ativamente toxinas. Esse teste geralmente permanece positivo após o tratamento bem-sucedido, de modo que pode ser difícil interpretá-lo em pacientes com doença prévia conhecida.
Devido à possibilidade de um estado portador, o teste geralmente só é feito em pacientes sintomáticos (isto é, aqueles com múltiplas fezes líquidas). Por causa das características do teste, vários ou todos esses testes costumam ser realizados, sequencialmente ou de uma só vez. Uma das estratégias é primeiro fazer testes para GDH e toxinas. Se esses são concordantes (isto é, ambos positivos ou negativos), considera-se a doença confirmada ou excluída. Resultados discordantes dos testes (isto é, um positivo, outro negativo) são resolvidos com base nos resultados do teste NAAT (1).
Em geral, uma única amostra de fezes é adequada. Se a primeira amostra é negativa, o teste não deve ser refeito por no mínimo 7 dias, a menos que haja uma alteração clínica e a suspeita seja alta. Leucócitos nas fezes estão frequentemente presentes, mas não são específicos.
Sigmoidoscopia, que pode confirmar a presença de pseudomembranas, deve ser feita se os pacientes têm íleo ou se os exames para toxina não são diagnósticos.
Radiografia do abdome, TC, ou ambas normalmente são feitas caso haja suspeita de colite fulminante, perfuração do colo, ou megacolo.
Referência sobre diagnóstico
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Tratamento da diarreia induzida por Clostridioides difficile
Vancomicina oral ou fidaxomicina oral
Vancomicina ou fidaxomicina orais é recomendado pelo American College of Gastroenterology (1) para o tratamento de um episódio primário e não grave de diarreia por C. difficile.
Fidaxomicina 200 mg por via oral a cada 12 horas por 10 dias é recomendada pela Infectious Diseases Society of America (IDSA) e a Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) como terapia de primeira linha para infecção por C. difficile (2). Fidaxomicina diminui o risco de recidiva do que a vancomicina. Vancomicina, 125 mg, por via oral, 4 vezes ao dia, por 10 dias, é uma alternativa (2).
Metronidazol não mais é recomendado como terapia para diarreia induzida por C. difficile. Entretanto, pode-se utilizar metronidazol oral se a vancomicina ou fidaxomicina não está disponível.
Vancomicina, 500 mg, via oral ou sonda nasogástrica, 4 vezes ao dia, e metronidazol, 500 mg, IV, a cada 8 horas, são recomendados pela ISDA/SHEA para doença fulminante sem íleo paralítico.
Se houver íleo paralítico, pode-se administrar um enema de retenção na dose de 500 mg de vancomicina em 10 mL de solução salina via retal 4 vezes ao dia (1).
Se os antibióticos possivelmente causadores estiverem sendo utilizados, suspender assim que possível, ou trocar para um esquema de antibióticos com menor probabilidade de causar diarreia por C. difficile.
Resina de colestiramina, levedura de Saccharomyces boulardii e probióticos não demonstraram benefícios, mas costumam ser administrados.
Nitazoxanida parece ser comparável à vancomicina, 125 mg por via oral mas não é normalmente utilizada nos Estados Unidos.
Alguns pacientes necessitam de colectomia total para a cura.
Tratamento de recorrências
A diarreia induzida por C. difficile recidiva em 15% a 20% dos pacientes, normalmente algumas semanas depois do término do tratamento. A recorrência muitas vezes resulta de uma reinfecção (com a mesma cepa ou uma diferente), mas alguns casos podem envolver esporos persistentes da infecção inicial. Para pacientes com infecções recorrentes, as diretrizes da IS DA sugerem fidaxomicina (regime padrão ou pulsado prolongado) em vez de um curso padrão com vancomicina. A vancomicina em um esquema continuamente reajustado e pulsado ou em um curso padrão são alternativas para uma primeira recorrência. Para pacientes com múltiplas recorrências, vancomicina em um regime continuamente ajustado e pulsado, vancomicina seguida de rifaximina e transplante de microbiota fecal são opções além da fidaxomicina (2).
A infusão de fezes de doador (transplante fecal, geralmente via colonoscopia) aumenta a probabilidade de resolução em pacientes com recorrências frequentes; presumivelmente, o mecanismo é a restauração da microbiota fecal normal. Cerca de 200 a 300 mL das fezes de doadores são utilizadas; os doadores são testados para patógenos entéricos e sistêmicos. As fezes podem ser infundidas por meio de tubo naso-duodenal, colonoscopia ou enema; o método ideal não foi determinado.
Cápsulas orais para transplante de microbiota fecal e uma suspensão de microbiota fecal para administração retal estão disponíveis comercialmente. Podem ser administrados alguns dias depois do tratamento com antibióticos para infecção recorrente por C. difficile para prevenir a recorrência.
Um anticorpo monoclonal humano, o bezlotoxumabe 10 mg/kg IV em dose única, se liga e neutraliza a toxina B do C. difficile; pode ser utilizado para a prevenção de recidiva da diarreia por C. difficile juntamente com o tratamento padrão em pacientes que tiveram recorrência nos últimos 6 meses.
Prevenção da propagação
Medidas de controle de infecção são vitais para reduzir a disseminação de C. difficile entre os pacientes e profissionais da área da saúde.
Referências sobre tratamento
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al: Clinical practice guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults. Clin Infect Dis 73(5):e1029–e1044, 2021. doi: 10.1093/cid/ciab549
Pontos-chave
Terapia antibiótica pode causar crescimento exacerbado de C. difficile secretor de toxina no intestino, resultando em colite pseudomembranosa que pode ser grave e difícil de curar.
Cefalosporinas (particularmente de 3ª geração), penicilinas, clindamicina e fluoroquinolonas apresentam maior risco.
Diagnosticar utilizando exame de fezes para a toxina de C. difficile e, às vezes, teste por PCR para o gene da toxina.
Tratar com fidaxomicina ou vancomicina.
A recidiva é comum; tratar novamente com antibióticos e considerar transplante fecal ou bezlotoxumabe em caso de recidivas refratárias.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American College of Gastroenterology (ACG): ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections (2021)
Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): Clinical practice guideline: 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults (2021)
