Medicamentos para trombose venosa profunda

Há várias estratégias para anticoagulação de pacientes com TVP:

• Tratamento inicial com heparina injetável (não fracionada ou de baixo peso molecular) seguido após vários dias por tratamento de longo prazo com um medicamento oral (varfarina, um inibidor do fator Xa ou um inibidor direto da trombina)

• Tratamento inicial e a longo prazo com HBPM

• Tratamento inicial e a longo prazo com alguns inibidores orais do fator Xa (rivaroxabana ou apixabana)

Os esquemas de dosagem para o tratamento da TVP diferem daqueles utilizados para a prevenção da tromboembolia em pacientes com fibrilação atrial.

Alguns, mas nem todos, os anticoagulantes orais diretos são alternativas à varfarina como tratamento de primeira linha para TVP e EP, e também podem ser utilizados como monoterapia (ver tabela Anticoagulantes orais). Em comparação com a varfarina, esses medicamentos mostraram fornecer proteção semelhante contra TVP recorrente e têm risco similar (ou com apixabana, talvez em uma dose mais baixa) de sangramento grave (1).

As vantagens são sua eficácia dentro de algumas horas e, assim, não requerem um período de tratamento sobreposto com heparina (tratamento em ponte), embora edoxaban e dabigatran exijam pelo menos 5 dias de pré-tratamento com um anticoagulante injetável. Além disso, são administrados como dose fixa e, assim, ao contrário da varfarina, não exigem exames laboratoriais contínuos.

A principal desvantagem é o custo mais alto em comparação à varfarina e o alto custo dos agentes de reversão dos ACOD no caso de sangramento ou necessidade de cirurgia, ou procedimento de urgência.

A duração do tratamento varia. Pacientes com fatores de risco transitórios para TVP (p. ex., imobilização, cirurgia) geralmente podem interromper os anticoagulantes após 3 a 6 meses. Pacientes com TVP idiopática (ou espontânea) sem fatores de risco conhecidos ou TVP recorrente devem tomar anticoagulantes por pelo menos 6 meses e, em pacientes selecionados, provavelmente por toda a vida, a menos haja alto risco de complicações por sangramento. Pacientes com trombose associada a câncer devem receber pelo menos 3 meses de anticoagulação. Em geral, o tratamento é mais longo em pacientes recebendo terapia atual contra o câncer e em pacientes com doença metastática avançada. Também deve-se considerar pacientes com estados de hipercoagulabilidade selecionados (p. ex., síndrome antifosfolipídica, deficiência de proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina) para anticoagulação de longa duração.

Uma heparina de baixo peso molecular (p. ex., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) é o tratamento inicial de escolha porque HBPMs podem ser administradas em ambulatório. As HBPMs são tão eficazes quanto a heparina não fracionada (HNF) para reduzir a recorrência de TVP, a extensão do trombo e o risco de morte devido à EP (2). Assim como as HNF, as HBPM aceleram a ação da antitrombina (que inibe as proteases dos fatores de coagulação), acarretando inativação do fator de coagulação Xa e, em menor extensão, do fator IIa. As HBPM também possuem algumas propriedades anti-inflamatórias mediadas por antitrombina, que facilitam a organização do coágulo e a resolução dos sintomas e da inflamação.

Tipicamente, administram-se as HBPMs por via subcutânea em doses padronizadas de acordo com o peso (p. ex., enoxaparina, 1,5 mg/kg, por via subcutânea, uma vez ao dia, ou 1 mg/kg por via subcutânea, a cada 12 horas, ou dalteparina, 200 unidades/kg por via subcutânea, uma vez ao dia). Os portadores de insuficiência renal podem ser tratados com HNF ou com doses reduzidas de HBPM. O monitoramento não é confiável, pois as HBPM não prolongam significativamente os resultados de testes globais de coagulação. Além disso, possuem uma resposta à dose previsível, e não há uma relação clara entre o efeito anticoagulante da HBPM e sangramento. Se a varfarina for utilizada após a anticoagulação inicial, o tratamento com HBPM é continuado até que a anticoagulação completa seja alcançada com varfarina (normalmente cerca de 5 dias). A transição para os agentes orais rivaroxabana ou apixabana pode ser feita a qualquer momento sem sobreposição. A transição para edoxabana ou dabigatrana exige pelo menos 5 dias de tratamento com HBPM, mas nenhuma sobreposição é necessária.

HBPMs e anticoagulantes orais diretos são opções de tratamento de primeira linha para pacientes com TVP associada a câncer (3), incluindo aqueles com catéter venoso central e que desenvolvem TVP. A varfarina é uma alternativa de 2ª linha por causa de seu baixo custo, mas o uso requer monitoramento cuidadoso.

Complicações das HBPMs incluem sangramento, trombocitopenia, urticária e, raramente, trombose e anafilaxia. Pacientes internados e ambulatoriais devem ser testados para sangramento com hemogramas completos seriados e, quando apropriado, exames para a detecção de sangue oculto nas fezes.

É possível utilizar heparina não fracionada em vez de HBPM em pacientes que estão hospitalizados e para pacientes com falência ou insuficiência renal (depuração de creatinina de 10 a 30 mL/min (0,17 a 0,5 mL/s/m²) porque a HNF não é eliminada pelos rins. Administra-se a HNF em bolus e por infusão até alcançar anticoagulação total, (p. ex., tempo de tromboplastina parcial ativa [TTPa]) 1,5 a 2,5 vezes àquela do intervalo de referência]. Para pacientes ambulatoriais, HNF por via subcutânea, na dose de 333 unidades/kg em bôlus inicial, seguida por 250 unidades/kg a cada 12 horas, pode substituir a HNF IV para facilitar a mobilidade; não é necessário ajustar a dose com base no TTPa. Se a varfarina for utilizada após a anticoagulação inicial, a HNF é continuada até que a anticoagulação completa tenha sido alcançada com varfarina (cerca de 5 dias).

As complicações da HNF são semelhantes às das HBPMs, exceto pela trombocitopenia induzida pela heparina, que é rara e pode ser fatal, e é mais comum com HNFs. O uso a longo prazo de HNF causa hyperkalemia, aumento das enzimas hepáticas e osteopenia. Raramente, a HNF administrada por via subcutânea provoca necrose cutânea. Pacientes internados e possivelmente ambulatoriais que recebem HNF devem ser rastreastados para sangramento.

Pode-se iniciar rivaroxabana e apixabana como monoterapia logo após o diagnóstico, ou estes podem ser utilizados na transição de uma heparina injetável a qualquer momento sem sobreposição. A dose de rivaroxabana é de 15 mg por via oral duas vezes ao dia por 3 semanas, seguido de 20 mg por via oral uma vez ao dia por um total de 3 a 6 meses. A dose de apixabana é 10 mg por via oral duas vezes ao dia por 7 dias, seguido de 5 mg por via oral duas vezes ao dia durante 3 a 6 meses.

Antes do início do edoxabano, é necessário um tratamento inicial de 5 a 7 dias com HBPM ou HNF. Em seguida, administra-se edoxabana 60 mg por via oral uma vez ao dia. Na transição de um anticoagulante injetável, o inibidor do fator Xa é tipicamente iniciado em 6 a 12 horas após a última dose de um esquema com HBPM, duas vezes ao dia, e em 12 a 24 horas após o esquema com HBPM uma vez ao dia.

Há também evidências emergentes de que a edoxabana e rivaroxabana podem ser utilizadas em pacientes específicos com tromboembolia venosa (TEV) associada a câncer alternativamente à monoterapia com HBPM (4, 5, 6).

Fondaparinux, um inibidor seletivo parentérico do fator Xa, pode ser utilizado como uma alternativa à HNF ou HBPM para o tratamento inicial da TVP aguda ou EP. É administrado em uma dose fixa de 7,5 mg, por via subcutânea, uma vez ao dia (10 mg para pacientes com > 100 kg, 5 mg para pacientes com < 50 kg). Tem a vantagem de dosagem fixa sendo menos provável que cause trombocitopenia.

Dabigatrana, 150 mg por via oral duas vezes ao dia só é administrada após um período inicial de 5 dias do tratamento com HBPM. Em geral, inicia-se em 6 a 12 horas após a última dose de um regime de HBPM duas vezes ao dia e em 12 a 24 horas após um regime uma vez ao dia.

Há inibidores diretos da trombina parenterais (argatrobana, bivalirudina, desirudina) disponíveis, mas eles não desempenham um papel no tratamento ou prevenção da TVP ou EP. A argatrobana pode ser útil para o tratamento de TVP em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina.

A varfarina é uma opção de tratamento para pacientes com TVP que não estão grávidas. É também uma opção para pacientes com disfunção renal grave. A varfarina também é uma opção de segunda linha para pacientes com TEV associado a câncer.

A varfarina, 5 a 10 mg, pode ser iniciada imediatamente junto com heparina porque são necessários cerca de 5 dias para que o efeito terapêutico desejado seja alcançado. Caracteristicamente, idosos e portadores de hepatopatias necessitam de doses mais baixas de varfarina. O objetivo terapêutico é uma razão normalizada internacional (RNI) de 2,0 a 3,0. Monitora-se a RNI semanalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de tratamento com varfarina e mensalmente depois disso; aumenta-se ou diminui-se a dose de 0,5 a 3 mg para manter a RNI dentro desse intervalo. Deve-se informar os pacientes que tomam varfarina sobre a possibilidade de interações medicamentosas, incluindo interações com alimentos e ervas medicinais não prescritas.

Em casos raros, a varfarina causa necrose cutânea em pacientes com deficiência hereditária de proteína C ou deficiência de proteína S.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Muitos dos anticoagulantes têm agentes reversíveis específicos. Se não estiverem disponíveis ou forem ineficazes, pode-se administrar fatores de coagulação, tipicamente na forma de concentrado de complexo de protrombina de 4 fatores ou, às vezes, plasma fresco congelado. Pode-se remover alguns anticoagulantes por hemodiálise ou bloquear sua absorção com carvão ativado.

Com as heparinas, o sangramento pode ser interrompido ou desacelerado com protamina. É mais eficaz na HNF do que na HBPM porque a protamina neutraliza apenas parcialmente a inativação da HBPM no fator Xa. A dose é 1 mg de protamina para cada 100 unidades de HNF administrada ou para cada 1 miligrama de HBPM; a protamina é infundida lentamente ao longo de 10 a 20 minutos (dose máxima de 50 mg em 10 minutos). A dose é reduzida com base no tempo de administração da HNF. Se uma 2ª dose é necessária, ela deve ser metade da primeira dose. Durante todas as infusões, os pacientes devem ser observados quanto à hipotensão e uma reação semelhante à anafilática. Como a HNF administrada IV tem meia-vida de 30 a 60 minutos, a protamina não é dada a pacientes que recebem HNF > 60 a 120 minutos antes) ou é administrada em uma dose reduzida com base na quantidade estimada de heparina que permanece no plasma de acordo com a meia-vida da HNF.

A anticoagulação com varfarina pode ser revertida com vitamina K; a dose é de 1 a 2,5 mg por via oral se a RNI for de 5 a 9, 2,5 a 5 mg por via oral se a RNI for > 9 e de 5 a 10 mg IV (administrado lentamente para evitar anafilaxia) se há hemorragia ativa. Se a hemorragia é grave, deve-se administrar concentrado de complexo protrombínico; pode-se utilizar plasma fresco congelado se o concentrado de complexo de protrombina não estiver disponível. Pacientes selecionados com superanticoagulação (RNI 5 a 9) que não apresentam sangramento ativo nem aumento do risco de sangramento podem ser tratados omitindo 1 ou 2 doses de varfarina e monitorando a razão normalizada internacional com mais frequência, então administrando varfarina em uma dose mais baixa.

Para o dabigatrana, um antídoto eficaz contra o sangramento é o anticorpo monoclonal humanizado idarucizumabe, na dose de 5 g IV. Se o agente não estiver disponível, o concentrado de complexo de protrombina de 4 fatores (50 unidades/kg IV) podem ser administradas. Hemodiálise também pode ajudar porque o dabigatrana não é altamente ligado a proteínas. Carvão ativado oral é uma opção se a última dose de dabigatrana foi administrada em 2 horas.

Para inibidores do fator Xa, andexanet alfa é um antídoto disponível nos Estados Unidos; entretanto, seu uso é restrito em parte por causa do seu alto custo (1). Se o paciente estiver utilizando altas doses de um inibidor do fator Xa (p. ex., rivaroxabana > 10 mg ou apixabana > 5 mg), ou se o paciente tiver tomado o medicamento < 8 horas antes da apresentação, administra-se uma dose alta de andexanet alfa (800 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 960 mg IV a 8 mg/minuto). Se o paciente está em uso de baixas doses de um inibidor do fator Xa ou tomou o medicamento > 8 horas antes da apresentação, administra-se uma dose mais baixa de andexanet alfa (400 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 480 mg IV a 8 mg/minuto). A anticoagulação com fondaparinux pode, teoricamente, ser revertida com andexanet alfa, embora isso não tenha sido estudado em ensaios clínicos. Se o andexanet alfa não estiver disponível, pode-se considerar o concentrado de complexo de protrombina de 4 fatores. Carvão ativado oral é uma opção para pacientes que tomaram um inibidor oral do fator Xa poucas horas após a apresentação (8 horas para rivaroxabana, 6 horas para apixabana e 2 horas para edoxabana). A hemodiálise não é eficaz para os inibidores orais do fator Xa.

Outros agentes de reversão para anticoagulantes orais diretos estão atualmente sendo desenvolvidos (p. ex., ciraparantago).

Os fatores de coagulação estão disponíveis na forma de

• Concentrado de complexo protrombínico

• Plasma fresco congelado

• Fatores de coagulação individuais

Concentrado de complexo protrombínico (CCP) está disponível em várias formas. O CCP de três fatores contém altos níveis dos fatores II, IX e X, e o PCC de quatro fatores adiciona o fator VII; ambos também têm as proteínas C e S. CCPs podem ser desativados, ou ativados, quando então alguns dos fatores foram clivados para a forma ativa. O CCP de 4 fatores é preferível porque tende a ser mais eficaz em reverter o sangramento do que o CCP de 3 fatores. Se CCP de 3 fatores é utilizado, também pode-se administrar plasma fresco congelado (PFC) porque o PFC contém o fator VII, que não está contido no CCP de 3 fatores. A dose típica é 50 unidades/kg, IV. Como as evidências do benefício são incertas e o risco de coagulação é significativo, deve-se reservar os CCPs para sangramento com risco de vida.

Plasma fresco congelado contém todos os fatores de coagulação, mas apenas nos níveis plasmáticos normais. Atualmente, só costuma ser utilizado se o CCP não está disponível; não há evidências de que seja eficaz no sangramento decorrente de inibidores do fator Xa

Estão disponíveis fatores de coagulação individuais como o fator VII recombinante ativado, mas não se acredita que sejam úteis para o sangramento relacionado com anticoagulantes.

Também pode-se tentar agentes antifibrinolíticos, mas seu uso para a reversão do sangramento em pacientes que estão tomando anticoagulantes não foi estudado. Pode-se utilizar ácido tranexâmico em bolus de 10 a 20 mg/kg IV seguido de 10 mg/kg IV a cada 6 a 8 horas. Pode-se iniciar o ácido aminocaproico a 2 g IV a cada 6 horas.

A avaliação clínica é necessária ao decidir se a dose de anticoagulante deve ser interrompida permanentemente ou reduzida.

Se um paciente quase completou o curso do tratamento com anticoagulantes e tem um episódio de sangramento grave, o anticoagulante pode ser interrompido. No entanto, se um paciente acabou de começar ou está no meio do curso do tratamento e tem um sangramento grave, a decisão de parar ou reduzir a dose do anticoagulante não é tão simples e deve ser tomada em consulta com uma equipe multidisciplinar e tendo em mente as prioridades do paciente.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066