O hiperparatireoidismo ocorre quando uma ou mais glândulas paratireoides se tornam hiperativas, causando elevação dos níveis séricos do hormônio paratireoide e levando à hipercalcemia. Os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas de gravidade variável, incluindo fadiga crônica, dores no corpo, dificuldade para dormir, dor óssea, perda de memória, baixa concentração, depressão e cefaleias. O diagnóstico é pelos níveis séricos de cálcio e hormônio paratireoideo. Realiza-se cirurgia para remover as glândulas hiperativas.
(Ver também Hipercalcemia.)
Etiologia do hiperparatireoidismo
A causa mais comum de hiperparatireoidismo é
Adenoma da paratireoide
Adenomas da paratireoide são mais frequentemente adenomas solitários isolados. Contudo, o adenoma de paratireoide pode ser hereditário em pacientes com outros tumores endócrinos, principalmente certas síndromes de neoplasia endócrina múltipla.
Outra causa é a hiperplasia das glândulas paratireoides.
Fisiopatologia do hiperparatireoidismo
O hormônio paratireoideo (PTH) aumenta o cálcio sérico
Aumentar a reabsorção tubular distal de cálcio
Mobilizando rapidamente cálcio e fosfato dos ossos (reabsorção óssea)
Aumentar a absorção intestinal estimulando a conversão da vitamina D na sua forma mais ativa, calcitriol
O hiperparatireoidismo é caracterizado por
Primário: secreção excessiva de PTH decorrente de doença das glândulas paratireoides
Secundário: hipocalcemia decorrente de doenças não relacionadas com a paratireoide leva à hipersecreção crônica de PTH
Terciário: secreção autônoma de PTH não relacionada com a concentração sérica de cálcio em pacientes com hiperparatireoidismo secundário de longa duração
Hiperparatireoidismo primário
O hiperparatireoidismo primário é uma doença generalizada resultante do excesso de produção de hormônio paratireoideo (PTH, parathyroid hormone) por uma ou mais glândulas paratireoides. É provavelmente a causa mais comum de hipercalcemia, sobretudo entre pacientes que não estão hospitalizados. A incidência aumenta com a idade, sendo maior em mulheres na pós-menopausa. Também ocorre com grande frequência ≥ 3 décadas após irradiação do pescoço.
O hiperparatireoidismo primário causa hipercalcemia, hipofosfatemia e reabsorção óssea excessiva (levando à osteoporose). Os pacientes mais frequentemente apresentam hipercalcemia assintomática. A nefrolitíase também é comum, em particular quando a hipercalciúria decorre de hipercalcemia de longa duração.
A avaliação pré-operatória por cirurgiões experientes inclui exames de imagem das paratireoides para identificar pacientes com doença bilateral (até 15%). Testes adicionais com cálcio urinário de 24 horas são utilizados em pacientes selecionados para diferenciar hiperparatireoidismo primário de hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF). A HHF pode apresentar hipercalcemia e hormônio da paratireoide normal ou levemente elevado, mas se diferencia do hiperparatireoidismo primário pela presença de cálcio urinário baixo.
Hiperparatireoidismo secundário
O hiperparatireoidismo secundário é mais comum em doença renal crônica avançada, quando a diminuição da formação da forma ativa da vitamina D nos rins e outros fatores levam à hipocalcemia e ao estímulo crônico da secreção de PTH. A hiperfosfatemia que se desenvolve em resposta à doença renal crônica também contribui.
Outras causas menos comuns de hiperparatireoidismo secundário são
Diminuição da ingestão de cálcio
Baixa absorção de cálcio pelo intestino decorrente de deficiência de vitamina D
Perda excessiva de cálcio renal decorrente do uso de diuréticos de alça
Inibição da reabsorção óssea devido ao uso de bifosfonatos
Depois de aberto o quadro de hiperparatireoidismo, pode ocorrer hipercalcemia ou normocalcemia. A sensibilidade da glândula paratireoide ao cálcio pode estar diminuída em decorrência da hiperplasia glandular pronunciada e da elevação do ponto de gatilho do cálcio (isto é, quantidade de cálcio necessário para reduzir a secreção de PTH).
Hiperparatireoidismo terciário
O hiperparatireoidismo terciário ocorre quando a secreção de PTH se torna autônoma da concentração plasmática de cálcio. O hiperparatireoidismo terciário geralmente ocorre em pacientes com hiperparatireoidismo secundário de longa duração, como em pacientes no estágio final de insuficiência renal de vários anos de duração.
Sinais e sintomas do hiperparatireoidismo
O hiperparatireoidismo é frequentemente assintomático. Em pacientes assintomáticos, a doença é comumente identificada por um nível elevado de cálcio descoberto incidentalmente.
Os sintomas, quando ocorrem, são decorrentes da hipercalcemia e incluem fadiga crônica, obstipação, anorexia, náuseas, vômitos, falta de concentração, confusão mental e depressão.
Complicações
A hipercalcemia frequentemente causa hipercalciúria com consequente nefrolitíase, e pacientes com hipercalcemia podem apresentar dor decorrente da passagem de um cálculo renal. A hipercalcemia crônica também pode causar fraqueza proximal e atrofia dos músculos.
O excesso de hormônio paratireoideo estimula a atividade osteoclástica que, ao longo do tempo, pode causar osteíte fibrosa cística. Na osteíte fibrosa cística, o aumento da atividade de osteoclastos causa rarefação óssea, com degeneração fibrosa e formação de cistos e nódulos fibrosos.
Diagnóstico do hiperparatireoidismo
Medição de cálcio, fosfato e PTH sérica
Deve-se fazer o diagnóstico do hiperparatireoidismo primário com base em exames de sangue e urina e achados clínicos.
Em geral, o primeiro achado que leva à suspeita do diagnóstico de hiperparatireoidismo envolve níveis séricos elevados de cálcio em exames de sangue de rotina. Se os níveis séricos elevados de cálcio permanecerem altos em testes repetidos, deve-se verificar o PTH intacto e interpretá-lo com o nível de cálcio. Os pacientes com hiperparatireoidismo primário têm alta concentração de PTH na ausência de hipocalcemia. Uma minoria dos pacientes tem uma concentração de PTH normal-alta, que deve ser interpretada como inadequada quando a concentração de cálcio está elevada (e seria normalmente esperada uma supressão do PTH — 1).
No hiperparatireoidismo, o nível plasmático de cálcio raramente está > 12 mg/dL (> 3 mmol/L), mas o cálcio plasmático ionizado quase sempre está aumentado.
Baixas concentrações de fosfato sugerem hiperparatireoidismo, em especial quando associadas à excreção renal elevada de fosfato. Quando o hiperparatireoidismo resulta em aumento do turnover ósseo, a fosfatase alcalina com frequência está elevada.
A excreção urinária de cálcio costuma estar normal ou alta no hiperparatireoidismo. Baixos níveis urinários de cálcio sugerem outro diagnóstico como hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Doença renal crônica sugere a presença de hiperparatireoidismo secundário, mas pode haver também hiperparatireoidismo primário. Em pacientes com doença renal crônica, concentrações plasmáticas elevadas de cálcio e normais de fosfato sugerem hiperparatireoidismo primário, ao passo que fosfato elevado sugere hiperparatireoidismo secundário.
Podem-se fazer exames de imagem da(s) paratireoide(s) no pré-operatório para localizar uma glândula anormal; isso não é feito para estabelecer um diagnóstico ou determinar a necessidade de cirurgia. No entanto, a paratireoidectomia realizada por cirurgiões experientes tem uma alta taxa de cura, que não melhorou com o uso de imagens pré-operatórias.
Muitos exames de imagem são eficientemente utilizados, incluindo os seguintes:
TC de alta resolução com ou sem biópsia orientada por TC e imunoensaio de PTH da drenagem venosa da tireoide
TC quadridimensional (4D) com contraste
RM
Ultrassonografia de alta resolução
Angiografia digital por subtração
Cintilografia com tálio-201-tecnécio-99
O tecnécio 99 sestamibi, um agente radionuclídeo para imagem de paratireoide, é mais sensível e específico que outros agentes e pode ser útil para identificar adenomas solitários.
Para hiperparatireoidismo residual ou reincidente após cirurgia inicial de paratireoide, é necessário exame de imagem que pode revelar glândulas paratireoides com função anormal em localizações não usuais no pescoço e mediastino. O tecnécio 99 sestamibi é provavelmente o exame de imagem mais sensível para essas glândulas. A utilização de vários exames de imagem (ressonância nuclear magnética, TC ou ultrassonografia de alta resolução, além do tecnécio-99 sestamibi) antes de repetir a paratireoidectomia é necessária, em alguns casos.
Referência sobre diagnóstico
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Tratamento do hiperparatireoidismo
Às vezes, tratamento médico da hipercalcemia
Frequentemente, paratireoidectomia cirúrgica
O tratamento do hiperparatireoidismo depende da gravidade.
Tratamento medicamentoso
O tratamento conservador, que emprega métodos para reduzir os níveis séricos de cálcio, pode ser uma opção para pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático e sem necessidade cirúrgica imediata. Também é possível utilizá-lo em pacientes com alto risco cirúrgico decorrente de problemas clínicos não relacionados, mas essa abordagem geralmente limita-se a pacientes com uma expectativa de vida mais curta porque a manutenção de baixos níveis séricos de cálcio a longo prazo pode resultar em doença óssea.
Os pacientes devem:
Permanecer ativo (isto é, evitar a imobilização que pode exacerbar a hipercalcemia)
Seguir uma dieta pobre em cálcio
Beber bastante líquido para minimizar a probabilidade de nefrolitíase
Evitar medicamentos que podem elevar os níveis séricos de cálcio (p. ex., diuréticos tiazídicos)
A concentração plasmática de cálcio e a função renal devem ser monitoradas a cada 6 meses. A densidade mineral óssea deve ser monitorada a cada 12 meses. Mas hipercalcemia recorrente, doença óssea subclínica e hipertensão são preocupações. Pode-se tratar os pacientes que têm hipercalcemia isolada com cinacalcet. A osteoporose é tratada com bisfosfonatos.
Cirurgia
Há indicação de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo sintomático ou progressivo. As indicações para cirurgia em pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático baseiam-se na probabilidade de eventual morbidade. A paratireoidectomia cirúrgica aumenta a densidade óssea e pode ter efeitos modestos sobre alguns sintomas que impactam a qualidade de vida, mas a maioria dos pacientes não apresenta deterioração progressiva nas anormalidades bioquímicas ou na densidade óssea. Vários especialistas recomendam a cirurgia nas seguintes circunstâncias (1):
Concentração plasmática de cálcio 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima dos limites superiores da normalidade
Hipercalciúria [> 250 mg/dia (> 6,25 mmol/dia) em mulheres ou > 300 mg/dia (> 7,5 mmol/dia) em homens] ou presença de nefrolitíase
Depuração de creatinina < 60 mL/minuto (< 1 mL/s)
Fratura de osso vertebral ou densidade óssea no quadril, coluna lombar ou rádio que é 2,5 desvios padrão abaixo dos controles (classificação T = −2,5)
Idade < 50 anos
Possibilidade de má adesão no seguimento
A cirurgia consiste na remoção das glândulas adenomatosas. A concentração intraoperatória do hormônio paratireoideo pode ser medida antes e após a remoção da glândula presumidamente alterada, por meio de testes rápidos. Queda ≥ 50% 10 minutos após a remoção do adenoma, indica tratamento bem-sucedido. Em pacientes com doença em > 1 glândula, removem-se várias glândulas e uma pequena porção da paratireoide de aspecto normal costuma ser reimplantada em um local mais acessível do corpo, como no músculo esternocleidomastoideo ou na região subcutânea do antebraço para prevenir o hipoparatireoidismo. Raramente, essa glândula residual é a fonte de hiperparatireoidismo secundário recorrente, que pode ser tratado com remoção cirúrgica adicional.
A criopreservação do tecido da paratireoide também é ocasionalmente realizada para um transplante autólogo posterior se ocorrer hipoparatireoidismo persistente.
Deve-se monitorar os níveis séricos de cálcio várias vezes ao dia no período pós-operatório imediato. Ao realizar a cirurgia para hiperparatireoidismo leve, a concentração sérica de cálcio diminui para valores um pouco abaixo do normal em 24 a 48 horas. Em pacientes com hiperparatireoidismo mais grave ou prolongado, particularmente hiperparatireoidismo secundário com osteíte fibrosa cística grave, pode ocorrer hipocalcemia sintomática prolongada no pós-operatório.
Quando se espera hipocalcemia sintomática, administrar uma dose de ataque de 10 a 20 g de cálcio elementar nos dias antes da cirurgia pode evitar um declínio precipitado pós-operatório do cálcio. Mesmo com administração de cálcio no pré-operatório, grandes doses de cálcio e vitamina D podem ser necessárias no período pós-operatório enquanto o cálcio ósseo é reposto.
Dicas e conselhos
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Em pacientes que têm hipercalcemia grave com hiperparatireoidismo primário que não podem ser submetidos à paratireoidectomia, indica-se tratamento conservador. O cinacalcete, um agente calcimimético que aumenta a sensibilidade aos receptores sensíveis nas glândulas paratireoides ao cálcio extracelular, pode reduzir os níveis de hormônio paratireoideo e de cálcio.
Hiperparatireoidismo na insuficiência renal
Embora possa ocorrer hiperparatireoidismo primário, o hiperparatireoidismo em pacientes com insuficiência renal costuma ser secundário. O hiperparatireoidismo secundário em pacientes com insuficiência renal pode resultar em alguns sintomas como
Osteíte fibrosa cística com artrite, dor óssea e fraturas patológicas
Ruptura espontânea de tendão
Fraqueza dos músculos proximais
Calcificações extraesqueléticas, como calcificação de tecidos moles e vascular
Prurido
O hiperparatireoidismo secundário pode se desenvolver em pacientes com doença renal crônica moderada (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min), mas costuma ser mais avançado em pacientes que exigem diálise a longo prazo. A interação entre retenção de fosfato, hipocalcemia, diminuição da concentração de vitamina D ativa e aumento do fator de crescimento de fibroblastos 23 estimula a secreção da paratireoide em pacientes com insuficiência renal.
Deve-se prevenir ou tratar a hiperfosfatemia se presente. O tratamento combina restrição dietética de fosfato e agentes ligantes de fosfato, como carbonato de cálcio, acetato de cálcio, lantânio ou sevelâmero. Apesar da utilização de ligadores de fosfato, também é necessária restrição de fosfato na dieta. Compostos contendo alumínio já foram utilizados para limitar a concentração de fosfato, mas devem ser evitados, especialmente nos pacientes em diálise a longo prazo, para evitar o acúmulo de alumínio nos ossos que resulta em osteomalácia grave.
A administração de vitamina D é potencialmente arriscada em pacientes com doença renal porque pode aumentar as concentrações de fosfato e também de cálcio e levar à calcificação vascular acelerada; a administração de vitamina D requer monitoramento frequente dos níveis de cálcio e fosfato. Em geral, o tratamento limita-se a pacientes com insuficiência renal e hiperparatireoidismo secundário. Embora o calcitriol oral seja, geralmente, administrado juntamente com cálcio oral para suprimir o hiperparatireoidismo secundário, os resultados são variáveis em pacientes com insuficiência renal em estado terminal. A forma parenteral de calcitriol, ou análogos de vitamina D como paricalcitol, pode ser melhor para prevenir o hiperparatireoidismo secundário nesses pacientes, em razão das concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D mais elevadas obtidas com a supressão direta da liberação de PTH.
Calcimiméticos, cinacalcet, modulam o ponto de definição do receptor sensível ao cálcio nas células paratireoides e diminuem a concentração de PTH em pacientes sob diálise sem aumentar o cálcio sérico. Pode ocorrer hipocalcemia sintomática com o cinacalcete. Não deve ser iniciado em pacientes com hipocalcemia basal e o cálcio deve ser monitorado com frequência ao titular a dose de cinacalcete. A adesão pode ser limitada pela intolerância gastrointestinal.
Outro calcimimético, etelcalcetide, é uma alternativa parenteral.
A osteomalácia simples pode responder ao calcitriol, 0,25 a 0,5 mcg, por via oral, uma vez ao dia. Em pacientes com osteomalácia causada pelo consumo de grandes quantidades de ligadores de fosfato contendo alumínio, a remoção de alumínio com deferoxamina é necessária antes de se administrar calcitriol para melhorar as lesões ósseas.
Tratamento do hiperparatireoidismo grave
A elevação progressiva e grave do nível do hormônio paratireoideo que não pode ser reduzida com tratamento conservador sem causar hiperfosfatemia ou hipercalcemia significativa requer cirurgia para prevenir ou reverter os sintomas. Realiza-se paratireoidectomia subtotal com o reimplante de uma porção da glândula de aparência mais normal no ventre do músculo esternocleidomastoideo ou por via subcutânea no antebraço.
No pós-operatório, o nível de cálcio pode cair vertiginosamente em pacientes com osteíte fibrosa cística grave ou de longa duração, sendo tratado com cálcio e colecalciferol oral e parenteral. Se o tecido paratireoideo reimplantado não produzir hormônio paratireoideo e o nível de PTH permanecer muito baixo ou indetectável, o paciente estará em risco de desenvolver osteomalácia e hipocalcemia sintomática. Em geral, é necessária a administração prolongada de até 2 mcg de calcitriol por via oral uma vez ao dia e ≥ 2 g de suplemento de cálcio elementar por dia para manter os níveis de cálcio. Se após a paratireoidectomia subtotal os pacientes com doença renal em estágio terminal permanecerem sintomáticos devido à hipocalcemia, pode-se fazer ajustes na concentração de cálcio do dialisado.
Tratamento do hiperparatireoidismo terciário
O hiperparatireoidismo terciário ocorre quando efeitos estimulatórios a longo prazo que causam hiperparatireoidismo secundário resultam em transformação adenomatosa do tecido da paratireoide. Hipercalcemia e elevação grave do PTH que ocorrem em pacientes que não tomam colecalciferol ou ligantes de fosfato contendo cálcio sugerem a presença de hiperparatireoidismo terciário.
As células adenomatosas não respondem ao tratamento conservador e requerem intervenção cirúrgica.
Referência sobre tratamento
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Pontos-chave
Hiperparatireoidismo primário causa hipercalcemia que é muitas vezes assintomática.
O diagnóstico do hiperparatireoidismo primário é feito encontrando níveis elevados de PTH em um paciente com hipercalcemia.
O hiperparatireoidismo primário é mais frequentemente decorrente de adenomas solitários, mas estes podem ser múltiplos.
O tratamento do hipertireoidismo primário pode ser conservador em pacientes assintomáticos, mas geralmente requer paratireoidectomia cirúrgica em pacientes com sintomas, hipercalcemia grave ou osteoporose grave.
Hiperparatireoidismo secundário é mais frequentemente decorrente de doença renal avançada e relacionada à diminuição nos níveis séricos de vitamina D e cálcio, bem como à hiperfosfatemia persistente.
O tratamento médico do hipertireoidismo secundário é feito com redução contínua da ingestão de fosfato, ligantes de fosfato, vitamina D e calcimiméticos.
Reserva-se a cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo secundário grave e não controlado.
