Hiperparatireoidismo

O hiperparatireoidismo primário é uma doença generalizada resultante do excesso de produção de hormônio paratireoideo (PTH, parathyroid hormone) por uma ou mais glândulas paratireoides. É provavelmente a causa mais comum de hipercalcemia, sobretudo entre pacientes que não estão hospitalizados. A incidência aumenta com a idade, sendo maior em mulheres na pós-menopausa. Também ocorre com grande frequência ≥ 3 décadas após irradiação do pescoço.

O hiperparatireoidismo primário causa hipercalcemia, hipofosfatemia e reabsorção óssea excessiva (levando à osteoporose). Os pacientes mais frequentemente apresentam hipercalcemia assintomática. A nefrolitíase também é comum, em particular quando a hipercalciúria decorre de hipercalcemia de longa duração.

O exame histológico do tecido da paratireoide removido de pacientes com hiperparatireoidismo primário no pré-operatório mostra adenoma da paratireoide em cerca de 85% dos pacientes, hiperplasia de ≥ 2 glândulas em cerca de 15% dos casos e câncer da paratireoide em < 1%.

O hiperparatireoidismo secundário é mais comum em doença renal crônica avançada, quando a diminuição da formação da forma ativa da vitamina D nos rins e outros fatores levam à hipocalcemia e ao estímulo crônico da secreção de PTH. A hiperfosfatemia que se desenvolve em resposta à doença renal crônica também contribui.

Outras causas menos comuns de hiperparatireoidismo secundário são

• Diminuição da ingestão de cálcio

• Baixa absorção de cálcio pelo intestino decorrente de deficiência de vitamina D

• Perda excessiva de cálcio renal decorrente do uso de diuréticos de alça

• Inibição da reabsorção óssea devido ao uso de bifosfonatos

Depois de aberto o quadro de hiperparatireoidismo, pode ocorrer hipercalcemia ou normocalcemia. A sensibilidade da glândula paratireoide ao cálcio pode estar diminuída em decorrência da hiperplasia glandular pronunciada e da elevação do ponto de gatilho do cálcio (isto é, quantidade de cálcio necessário para reduzir a secreção de PTH).

O hiperparatireoidismo terciário ocorre quando a secreção de PTH se torna autônoma da concentração plasmática de cálcio. O hiperparatireoidismo terciário geralmente ocorre em pacientes com hiperparatireoidismo secundário de longa duração, como em pacientes no estágio final de insuficiência renal de vários anos de duração.

A hipercalcemia frequentemente causa hipercalciúria com consequente nefrolitíase, e pacientes com hipercalcemia podem apresentar dor decorrente da passagem de um cálculo renal. A hipercalcemia crônica também pode causar fraqueza proximal e atrofia dos músculos.

O excesso de hormônio paratireoideo estimula a atividade osteoclástica que, ao longo do tempo, pode causar osteíte fibrosa cística. Na osteíte fibrosa cística, o aumento da atividade de osteoclastos causa rarefação óssea, com degeneração fibrosa e formação de cistos e nódulos fibrosos.

1. 1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677

Pode-se utilizar tratamento conservador com métodos para assegurar que as concentrações séricas de cálcio permaneçam baixas em pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático sem indicação de cirurgia. Também é possível utilizá-lo em pacientes com alto risco cirúrgico decorrente de problemas clínicos não relacionados, mas isso geralmente limita-se a pacientes com uma expectativa de vida mais curta porque a manutenção de baixos níveis séricos de cálcio a longo prazo pode resultar em doença óssea.

Os pacientes devem:

• Permanecer ativo (isto é, evitar a imobilização que pode exacerbar a hipercalcemia)

• Seguir uma dieta pobre em cálcio

• Beber bastante líquido para minimizar a probabilidade de nefrolitíase

• Evitar medicamentos que podem elevar os níveis séricos de cálcio (p. ex., diuréticos tiazídicos)

A concentração plasmática de cálcio e a função renal devem ser monitoradas a cada 6 meses. A densidade mineral óssea deve ser monitorada a cada 12 meses. Mas hipercalcemia recorrente, doença óssea subclínica e hipertensão são preocupações. Pode-se tratar os pacientes que têm hipercalcemia isolada com cinacalcet. A osteoporose é tratada com bisfosfonatos.

Há indicação de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo sintomático ou progressivo. As indicações de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático são controversas. A paratireoidectomia cirúrgica aumenta a densidade óssea e pode ter efeitos modestos sobre alguns sintomas que impactam a qualidade de vida, mas a maioria dos pacientes não apresenta deterioração progressiva nas anormalidades bioquímicas ou na densidade óssea. Vários especialistas recomendam a cirurgia nas seguintes circunstâncias (1):

• Concentração plasmática de cálcio 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima dos limites superiores da normalidade

• Hipercalciúria [> 250 mg/dia (> 6,25 mmol/dia) em mulheres ou > 300 mg/dia (> 7,5 mmol/dia) em homens] ou presença de nefrolitíase

• Depuração de creatinina < 60 mL/minuto (< 1 mL/s)

• Fratura de osso vertebral ou densidade óssea no quadril, coluna lombar ou rádio que é 2,5 desvios padrão abaixo dos controles (classificação T = −2,5)

• Idade < 50 anos

• Possibilidade de má adesão no seguimento

A cirurgia consiste na remoção das glândulas adenomatosas. A concentração do hormônio paratireoide pode ser dosada antes e após a remoção da glândula presumidamente alterada, por meio de testes rápidos. Queda ≥ 50% 10 minutos após a remoção do adenoma, indica tratamento bem-sucedido. Em pacientes com doença em > 1 glândula, removem-se várias glândulas e uma pequena porção da paratireoide de aspecto normal costuma ser reimplantada em um local mais acessível do corpo, como no músculo esternocleidomastoideo ou na região subcutânea do antebraço para prevenir o hipoparatireoidismo. Raramente, essa glândula residual é a fonte de hiperparatireoidismo secundário recorrente, que pode ser tratado com remoção cirúrgica adicional.

A criopreservação do tecido da paratireoide também é ocasionalmente realizada para um transplante autólogo posterior se ocorrer hipoparatireoidismo persistente.

Deve-se monitorar os níveis séricos de cálcio várias vezes ao dia no período pós-operatório imediato. Ao realizar a cirurgia para hiperparatireoidismo leve, a concentração sérica de cálcio diminui para valores um pouco abaixo do normal em 24 a 48 horas. Em pacientes com hiperparatireoidismo mais grave ou prolongado, particularmente hiperparatireoidismo secundário com osteíte fibrosa cística grave, pode ocorrer hipocalcemia sintomática prolongada no pós-operatório.

Quando se espera hipocalcemia sintomática, administrar uma dose de ataque de 10 a 20 g de cálcio elementar nos dias antes da cirurgia pode evitar um declínio precipitado pós-operatório do cálcio. Mesmo com administração de cálcio no pré-operatório, grandes doses de cálcio e vitamina D podem ser necessárias no período pós-operatório enquanto o cálcio ósseo é reposto.

Em pacientes que têm hipercalcemia grave com hiperparatireoidismo primário que não podem ser submetidos à paratireoidectomia, indica-se tratamento conservador. O cinacalcete, um agente calcimimético que aumenta a sensibilidade aos receptores sensíveis ao cálcio extracelular, pode reduzir os níveis de hormônio paratireoideo e de cálcio.

Embora possa ocorrer hiperparatireoidismo primário, o hiperparatireoidismo em pacientes com insuficiência renal costuma ser secundário. O hiperparatireoidismo secundário em pacientes com insuficiência renal pode resultar em alguns sintomas como

• Osteíte fibrosa cística com artrite, dor óssea e fraturas patológicas

• Ruptura espontânea de tendão

• Fraqueza dos músculos proximais

• Calcificações extraesqueléticas, como calcificação de tecidos moles e vascular

• Prurido

O hiperparatireoidismo secundário pode se desenvolver em pacientes com doença renal crônica moderada (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min), mas costuma ser mais avançado em pacientes que exigem diálise a longo prazo. A interação entre retenção de fosfato, hipocalcemia, diminuição da concentração de vitamina D ativa e aumento do fator de crescimento de fibroblastos 23 estimula a secreção da paratireoide em pacientes com insuficiência renal.

Deve-se prevenir ou tratar a hiperfosfatemia se presente. O tratamento combina restrição dietética de fosfato e agentes ligantes de fosfato, como carbonato de cálcio, acetato de cálcio, lantânio ou sevelâmero. Apesar da utilização de ligadores de fosfato, também é necessária restrição de fosfato na dieta. Compostos contendo alumínio já foram utilizados para limitar a concentração de fosfato, mas devem ser evitados, especialmente nos pacientes em diálise a longo prazo, para evitar o acúmulo de alumínio nos ossos que resulta em osteomalácia grave.

A administração de vitamina D é potencialmente arriscada em pacientes com doença renal porque pode aumentar as concentrações de fosfato e também de cálcio e levar à calcificação vascular acelerada; a administração de vitamina D requer monitoramento frequente dos níveis de cálcio e fosfato. Em geral, o tratamento limita-se a pacientes que têm insuficiência renal e hiperparatireoidismo secundário. Embora o calcitriol oral seja, geralmente, administrado juntamente com cálcio oral para suprimir o hiperparatireoidismo secundário, os resultados são variáveis em pacientes com insuficiência renal em estado terminal. A forma parenteral de calcitriol, ou análogos de vitamina D como paricalcitol, pode ser melhor para prevenir o hiperparatireoidismo secundário nesses pacientes, em razão das concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D mais elevadas obtidas com a supressão direta da liberação de PTH.

Calcimiméticos, cinacalcet, modulam o ponto de definição do receptor sensível ao cálcio nas células paratireoides e diminuem a concentração de PTH em pacientes sob diálise sem aumentar o cálcio sérico. Pode ocorrer hipocalcemia sintomática com o cinacalcete. Não deve ser iniciado em pacientes com hipocalcemia basal e o cálcio deve ser monitorado com frequência ao titular a dose de cinacalcete. A adesão pode ser limitada pela intolerância gastrointestinal.

Outro calcimimético, etelcalcetide, é uma alternativa parenteral.

A osteomalácia simples pode responder ao calcitriol, 0,25 a 0,5 mcg, por via oral, uma vez ao dia. Em pacientes com osteomalácia causada pelo consumo de grandes quantidades de ligadores de fosfato contendo alumínio, a remoção de alumínio com deferoxamina é necessária antes de se administrar calcitriol para melhorar as lesões ósseas.

A elevação progressiva e grave do nível do hormônio paratireoideo que não pode ser reduzida com tratamento conservador sem causar hiperfosfatemia ou hipercalcemia significativa requer cirurgia para prevenir ou reverter os sintomas. Realiza-se paratireoidectomia subtotal com o reimplante de uma porção da glândula de aparência mais normal no ventre do músculo esternocleidomastoideo ou por via subcutânea no antebraço.

No pós-operatório, o nível de cálcio pode cair vertiginosamente em pacientes com osteíte fibrosa cística grave ou de longa duração, sendo tratado com cálcio e colecalciferol oral e parenteral. Se o tecido paratireoideo reimplantado não produzir hormônio paratireoideo e o nível de PTH permanecer muito baixo ou indetectável, o paciente estará em risco de desenvolver osteomalácia e hipocalcemia sintomática. Em geral, é necessária a administração prolongada de até 2 mcg de calcitriol por via oral uma vez ao dia e ≥ 2 g de suplemento de cálcio elementar por dia para manter os níveis de cálcio. Se após a paratireoidectomia subtotal os pacientes com doença renal em estágio terminal permanecerem sintomáticos devido à hipocalcemia, pode-se fazer ajustes na concentração de cálcio do dialisado.

O hiperparatireoidismo terciário ocorre quando efeitos estimulatórios a longo prazo que causam hiperparatireoidismo secundário resultam em transformação adenomatosa do tecido da paratireoide. Pacientes com hipercalcemia, bem como elevação grave do PTH, que não estão tomando colecalciferol ou ligantes de fosfato contendo cálcio sugere a presença de hiperparatireoidismo terciário.

As células adenomatosas não respondem ao tratamento conservador e requerem intervenção cirúrgica.

1. 1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677