Penfigoide bolhoso é uma doença cutânea autoimune crônica que causa lesões bolhosas pruriginosas generalizadas em idosos. O envolvimento da mucosa é raro. O diagnóstico é por biópsia cutânea e testes de imunofluorescência da pele e soro. Corticoides tópicos e sistêmicos são inicialmente utilizados. A maioria dos pacientes requer terapia de manutenção de longo período, para a qual um variedade de imunossupressores pode ser utilizada.
Bolhas são elevações contendo líquido com diâmetro ≥ 10 mm.
Penfigoide bolhoso ocorre mais frequentemente em pacientes > 60 anos, mas pode ocorrer em crianças. Autoanticorpos IgG se ligam a certos antígenos hemidesmossomais (BPAg1 [BP230], BPAg2 [BP180]), resultando na ativação do complemento para formar uma bolha subepidérmica (ver figura Níveis de clivagem cutânea no pênfigo e penfigoide bolhoso).
Níveis de clivagem cutânea no pênfigo e penfigoide bolhoso
Bolhas do pênfigo foliáceo se formam nas camadas superficiais da epiderme. Bolhas do pênfigo vulgar podem se formar em qualquer nível epidérmico, mas tipicamente se formam nos aspectos inferiores da epiderme. Bolhas no penfigoide bolhoso se formam na região subepidérmica (lâmina lúcida da zona da membrana basal). Nessa figura, a zona da membrana basal está desproporcionalmente maior para exibir suas camadas. |
Etiologia do penfigoide bolhoso
Não comprovou-se nenhuma causa de penfigoide bolhoso; mas os gatilhos a seguir foram sugeridos:
Fármacos (como furosemida, espironolactona, omeprazol, anticorpos monoclonais PD-1 e PD-L1 [p. ex., durvalumabe, nivolumabe, pembrolizumabe], sulfassalazina, penicilina, penicilamina, etanercepte, antipsicóticos e inibidores da dipeptidil peptidase 4)
Gatilhos físicos (incluindo trauma, radioterapia para câncer de mama, radiação UV e antralina)
Doenças de pele (incluindo psoríase, líquen plano, e algumas infecções)
Doenças (diabetes mellitus, artrite reumatoide, colite ulcerativa e esclerose múltipla)
Fatores genéticos e ambientais podem influenciar.
Os gatilhos podem induzir uma reação autoimune mimetizando sequências moleculares na membrana epidérmica basal (mimetismo molecular, por exemplo, com fármacos e possivelmente infecções), expondo ou alterando antígenos normalmente tolerados pelo hospedeiro (p. ex., com gatilhos físicos e certas doenças) ou por outros mecanismos. Disseminação de epítopos se refere ao recrutamento de linfócitos autorreativos contra antígenos normalmente tolerados pelo hospedeiro, o que contribui para a cronicidade e curso da doença.
Certas doenças do sistema nervoso central (SNC) e transtornos psiquiátricos podem preceder o penfigoide bolhoso, especialmente na esclerose múltipla e na esquizofrenia, mas também nas demências, sangramentos intracranianos, acidente vascular encefálico, transtornos delirantes e da personalidade, e na doença de Parkinson. Em menor grau, esses transtornos podem ser precedidos pelo penfigoide bolhoso. A hipótese das causas compartilhadas engloba a resposta imunitária cruzada reativa entre antígenos neurais e cutâneos (o BPAg1 é expresso no SNC), bem como o deflagrada por certos fármacos utilizados para tratar os transtornos do SNC (como antipsicóticos fenotiazínicos, espironolactona); no entanto, o mecanismo de deflagração farmacológica não foi elucidado.
Sinais e sintomas da penfigoide bolhoso
Prurido é o primeiro sintoma de penfigoide bolhoso. Pode não ocorrer lesão de pele durante vários anos. Mas frequentemente bolhas tensas características se desenvolvem na pele do tronco e nas áreas flexurais e intertriginosas. Bolhas podem se desenvolver na pele de aparência normal ou podem ser precedidas por placas eritematosas ou com aparência de urticária. Pode ocorrer doença localizada em regiões de trauma, estomas, e áreas anogenitais e do membro inferior. Penfigoide disidrótico é uma forma rara do penfigoide bolhoso que afeta mãos e pés e pode se parecer com dermatite disidrótica (uma forma da dermatite de mãos e pés) nas palmas das mãos. As bolhas geralmente não se rompem, mas aquelas que se rompem, quase sempre cicatrizam rapidamente.
Podem ocorrer lesões polimórficas, anulares, edematosas e vermelho-escuras, com ou sem vesículas periféricas. Raramente, pequenas bolhas se desenvolvem nas mucosas. Leucocitose e eosinofilia são comuns, mas febre é rara. O sinal de Nikolsky, em que as camadas superiores da epiderme se movem lateralmente a uma leve pressão ou atrito da pele adjacente a uma bolha, é negativo.
Esta foto mostra bolhas tensas, erosões e crostas no braço de um paciente com penfigoide bolhoso.
© Springer Science+Business Media
Esta foto de um paciente com penfigoide bolhoso mostra placas eritematosas com bolhas intactas e erosões nas regiões lateral e dorsal dos pés.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Esta foto mostra bolhas e erosões rompidas na coxa de uma pessoa com penfigoide bolhoso.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Esta foto mostra lesões bolhosas rompidas e não rompidas em uma base eritematosa.
Foto cedida por cortesia de Daniel M. Peraza, MD.
Esta foto mostra bolhas tensas, erosões e hiperpigmentaçãos no braço de um paciente com penfigoide bolhoso.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Esta foto mostra bolhas tensas, erosões e crostas no braço de um paciente com penfigoide bolhoso.
© Springer Science+Business Media
Esta foto de um paciente com penfigoide bolhoso mostra placas eritematosas com bolhas intactas e erosões nas regiões lateral e dorsal dos pés.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Esta foto mostra bolhas e erosões rompidas na coxa de uma pessoa com penfigoide bolhoso.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Esta foto mostra lesões bolhosas rompidas e não rompidas em uma base eritematosa.
Foto cedida por cortesia de Daniel M. Peraza, MD.
Esta foto mostra bolhas tensas, erosões e hiperpigmentaçãos no braço de um paciente com penfigoide bolhoso.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Manifestações do penfigoide bolhoso
Biópsia de pele e títulos de IgG
Se houver bolhas, o penfigoide bolhoso precisa ser diferenciado do pênfigo vulgar, uma doença bolhosa com prognóstico pior; a diferenciação normalmente é possível utilizando critérios clínicos.
Diferenciação entre penfigoide bolhoso e pênfigo vulgar
Distúrbio | Aparência da lesão | Acometimento oral | Prurido | Sinal de Nikolsky | Prognóstico |
|---|---|---|---|---|---|
Penfigoide bolhoso | Bolhas tensas que se desenvolvem na pele de aparência normal ou eritematosa ou com placas urticariformes | Raro, com pequenas bolhas | Comum | Geralmente negativa | Em geral, bom; ocasionalmente fatal em idosos |
Bolhas flácidas de vários tamanhos Geralmente pele ou mucosas se soltam, produzindo erosões dolorosas | Inicia-se tipicamente na boca | Ausente | Positivo | Mortalidade ≤ 10% com tratamento e maior sem tratamento |
Os resultados dos testes ajudam a diferenciar penfigoide bolhoso de pênfigo vulgar, doença IgA linear, eritema multiforme, erupções induzidas por fármacos, penfigoide da membrana mucosa, penfigoide paraneoplásico, dermatite herpetiforme e epidermólise bolhosa adquirida.
Se houver suspeita de penfigoide bolhoso, biópsia de pele para histologia e teste de imunofluorescência direta. Amostras do interior e arredores da própria lesão muitas vezes são utilizadas para histologia, mas utilizam-se amostras da pele não envolvida (geralmente cerca de 3 mm da borda de uma lesão) para imunofluorescência direta. A bolha no penfigoide bolhoso é subepidérmica, muitas vezes contendo muitos neutrófilos e eosinófilos. Imunofluorescência direta mostra depósitos complementares lineares de IgG ao longo da zona da membrana basal (junção dermo-epidérmica). Imunofluorescência indireta mostra depósitos circulantes de IgG no lado epidérmico de uma preparação dividida por sal da pele normal (isto é, substrato de teste).
Testa-se o soro à procura de anticorpos IgG contra BPAg1 e BPAg2 utilizando um ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA). Anticorpos IgG na circulação estão presentes em aproximadamente três quartos dos pacientes (1) Novos testes ELISA potencialmente mais precisos estão sob investigação.
Referências sobre diagnóstico
1. van Beek N, Krüger S, Fuhrmann T, et al: Multicenter prospective study on multivariant diagnostics of autoimmune bullous dermatoses using the BIOCHIP technology. J Am Acad Dermatol 83(5):1315-1322, 2020. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.049
Tratamento do penfigoide bolhoso
Corticoides tópicos ou orais
Fármacos anti-inflamatórios
Fármacos imunossupressores
Corticoides tópicos de alta potência (p. ex., creme de clobetasol a 0,05%) devem ser utilizados para doença localizada e podem reduzir a dose necessária de fármacos sistêmicos (1)
Pacientes com doença generalizada costumam exigir tratamento sistêmico com prednisona, 0,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia, que pode ser reduzida para a dose de manutenção de ≤ 0,1 mg/kg/dia após várias semanas. A maioria dos pacientes alcança remissão após 2 a 10 meses, mas o tratamento pode precisar ser mantido por vários anos antes de o processo da doença apresentar remissão suficiente para permitir a descontinuação. Se for necessária terapia a longo prazo, uma nova bolha a cada poucas semanas não exige aumentar a dose de prednisona.
Penfigoide bolhoso algumas vezes responde à atividade anti-inflamatória de certos fármacos, como uma combinação de tetraciclina ou minociclina e nicotinamida. Outras opções de tratamento incluem a monoterapia com dapsona, sulfapiridina ou eritromicina. A imunoglobulina IV é utilizada ocasionalmente.
Para pacientes com doença recalcitrante ou generalizada, e algumas vezes para aumentar a dose de corticoides na doença crônica, imunossupressores como metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetila e ciclosporina podem ser utilizados. Entre os agentes biológicos, pode-se utilizar rituximabe, dupilumabe, omalizumabe e imunoglobulinas intravenosas.
Referência sobre o tratamento
1. Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al: Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 36(10):1689-1704, 2022. doi: 10.1111/jdv.18220
Prognóstico para penfigoide bolhoso
Penfigoide bolhoso é uma doença crônica. Embora tratamentos tópicos e sistêmicos sejam úteis, podem ter efeitos adversos.
Em geral, a remissão ocorre em meses, mas às vezes é necessário tratamento por vários anos.
Pontos-chave
Penfigoide bolhoso geralmente afeta pacientes > 60 anos e é autoimune e idiopático.
Prurido pode preceder em anos o desenvolvimento de um exantema, e o envolvimento de mucosas é raro.
Fazer biópsia da pele para realizar testes histológicos e de imunofluorescência e medir autoanticorpos circulantes.
Tratar os pacientes com corticoides tópicos de alta potência, quando possível, para evitar ou minimizar o uso de corticoides sistêmicos.
Pode-se utilizar terapia anti-inflamatória e imunossupressora para limitar a dose de corticoides.
Os sintomas geralmente diminuem em meses, mas às vezes o tratamento é necessário por vários anos.
