A doença de Huntington é um distúrbio autossômico dominante, caracterizada por coreia, sintomas neuropsiquiátricos e degeneração cognitiva progressiva, geralmente iniciada na meia-idade. O diagnóstico é feito por exame genético. Os parentes de primeiro grau devem receber aconselhamento genético antes de os exames genéticos serem feitos. O tratamento é de suporte.
(Ver também Visão geral dos transtornos de movimento e cerebelares.)
A doença de Huntington é a causa mais comum de coreia hereditária. Afeta igualmente ambos os sexos. Em todo o mundo, a prevalência é de aproximadamente 4/100.000 pessoas (1).
Referência geral
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Fisiopatologia da doença de Huntington
Na doença de Huntington ocorre atrofia do núcleo caudado, degeneração dos neurônios espiculados inibitórios médios no corpo estriado e diminuição das concentrações de ácido gama-aminobutírico (GABA) e da substância P.
A doença de Huntington é resultado de uma mutação no gene huntingtin (HTT) (no cromossoma 4), causando repetição anormal da sequência CAG do DNA, que codifica o aminoácido glutamina. O produto do gene, uma proteína grande, denominada huntingtina, apresenta um alongamento expandido de resíduos de poliglutamina, que se acumulam dentro dos neurônios e levam à doença por um mecanismo desconhecido. Quanto mais repetições CAG, mais precocemente a doença se inicia e mais grave é sua expressão (fenótipo). A quantidade de repetições da sequência CAG pode aumentar em gerações sucessivas quando o pai transmite a mutação e, ao longo do tempo, levar a fenótipos cada vez mais graves na árvore familiar (chamado antecipação).
Sinais e sintomas da doença de Huntington
Os sinais e sintomas da doença de Huntington se desenvolvem de forma insidiosa, começando por volta dos 35 a 40 anos de idade, dependendo da gravidade do fenótipo.
Demência ou anormalidades psiquiátricas (p. ex., depressão, apatia, irritabilidade, anedonia, comportamento antissocial, doença bipolar completa ou transtorno esquizofreniforme) desenvolvem-se anterior ou simultaneamente ao distúrbio do movimento. Esses sintomas predispõem os pacientes à ideação suicida e suicídio, que são muito mais comuns em pacientes com doença de Huntington do que na população em geral.
Aparecem movimentos anormais; eles incluem coreia, atetose, reflexos mioclônicos e pseudotiques (uma manifestação do touretismo). Touretismo refere-se a sintomas do tipo Tourette que resultam de outro transtorno neurológico ou do uso de medicamentos; o touretismo também inclui os movimentos gestuais repetitivos e/ou sons fonatórios que os pacientes com coreia produzem. Ao contrário dos tiques verdadeiros, os pseudo-tiques na doença de Huntington não podem ser suprimidos.
Os sintomas típicos incluem marcha bizarra semelhante a marionetes, caretas, incapacidade de mover deliberadamente os olhos rápido o suficiente e sem piscar ou estender a cabeça (apraxia oculomotora) e incapacidade de manter um ato motor (impersistência motora), como protrusão da língua ou agarrar. A ataxia é um sintoma pouco reconhecido.
A doença de Huntington evolui, impossibilitando a marcha e provocando dificuldade de deglutição; resulta em demência grave. Em geral, a coreia é substituída por características acinético-rígidas. A maioria dos pacientes acaba necessitando de internação. A morte ocorre de 13 a 15 anos após o início dos sintomas.
Pacientes com doença de Huntington podem manifestar depressão ou ansiedade e/ou desenvolver transtorno obsessivo-compulsivo.
A doença de Huntington que se inicia antes dos 20 anos é classificada como doença de Huntington juvenil ou variante de Westphal; ela se manifesta com convulsões e parkinsonismo.
Diagnóstico da doença de Huntington
Avaliação clínica, confirmada por exame genético
Neuroimagem
O diagnóstico de doença de Huntington baseia-se em sinais e sintomas típicos e história familiar positiva. Confirma-se por testes genéticos que medem o número de repetições CAG ([1]; para a interpretação dos resultados, ver tabela Testes genéticos na doença de Huntington).
Neuroimagem ajuda a identificar a atrofia caudada e muitas vezes algumas atrofias corticais frontais predominantes.
Exames genéticos para doença de Huntington
Número de repetições CAG | Interpretação |
|---|---|
≤ 26 | Normal |
27–35 | Normal, mas instável (maior risco de que crianças tenham a doença de Huntington) |
36–39 | Anormal com penetrância variável; instável (em alguns estudos, a maioria dos pacientes tinha os sinais e sintomas) |
≥ 40 | Anormal com penetrância e antecipação completas (quanto maior a quantidade de repetições, mais precoce o início dos sintomas) |
Referência sobre diagnóstico
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Tratamento da doença de Huntington
Medidas de suporte
Aconselhamento genético para parentes
Como a doença de Huntington é progressiva, deve-se discutir cedo os cuidados no final da vida.
O tratamento da doença de Huntington é de suporte e sintomático. Entretanto, os pesquisadores continuam procurando maneiras para desacelerar e interromper a progressão da doença.
Um inibidor do transportador de monoamina vesicular tipo 2 (VMAT-2) (tetrabenazina, deutetrabenazina) é tipicamente utilizado como tratamento sintomático de primeira linha para coreia (1). Inibidores de VMAT-2 depletam a dopamina e visam diminuir a coreia. As doses são sequencialmente aumentadas conforme tolerado para controlar os sintomas. Inibidores do VMAT-2 devem ser evitados em pacientes com depressão porque o risco de agravamento da depressão e de suicídio é maior. Outros efeitos adversos dos inibidores de VMAT-2 incluem sedação excessiva, acatisia e parkinsonismo. Inibidores de VMAT-2 também são caros. A deutetrabenazina parece ser mais bem tolerada do que a tetrabenazina.
Antipsicóticos pode suprimir parcialmente a coreia e a agitação, e são uma terapia de primeira linha alternativa para pacientes com depressão. Os antipsicóticos incluem
Clorpromazina
Haloperidol
Risperidona
Olanzapina
Clozapina
A dose antipsicótica é aumentada até os efeitos adversos intoleráveis (p. ex., letargia, parkinsonismo) se desenvolverem ou quando os sintomas estão controlados. Em pacientes tomando clozapina, a contagem de leucócitos deve ser feita com frequência porque a agranulocitose é um risco.
Os tratamentos atualmente sob estudo visam reduzir a neurotransmissão glutamatérgica via receptor de NMDA e aumentar a produção de energia mitocondrial. O tratamento que visa aumentar a função GABA enérgica no cérebro não foi eficaz.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem ajudar pacientes com depressão, ansiedade ou transtorno obsessivo-compulsivo associado à doença de Huntington e reduzem os sintomas em pacientes com transtorno do controle de impulsos.
Pessoas com parentes de 1º grau com a doença de Huntington, especialmente mulheres em idade fértil e homens pensando em ter filhos, deve receber aconselhamento genético e devem fazer exames genéticos. O aconselhamento genético deve ser oferecido antes dos exame genéticos porque as ramificações da doença de Huntington são muito profundas.
Referência sobre o tratamento
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Pontos-chave
A doença de Huntington, uma doença autossômica dominante que afeta ambos os sexos, geralmente causa demência e coreia durante a meia-idade; com o tempo, a maioria dos pacientes exigirá institucionalização.
Se os sintomas e história familiar sugerirem o diagnóstico, fornecer aconselhamento genético antes dos exames genéticos, e considerar neuroimagens.
Tratar os sintomas e discutir o tratamento no final da vida assim que possível.
Oferecer aconselhamento antes dos exames genéticos a parentes de 1º grau, particularmente os pais em potencial para prepará-los para possíveis resultados positivos e reduzir o risco de suicídio.
