Defeitos metabólicos hereditários ou inatos podem causar hiperbilirrubinemia conjugada ou não conjugada (ver Visão geral do metabolismo da bilirrubina).
Hiperbilirrubinemia não conjugada: síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia por derivação primária
Hiperbilirrubinemia conjugada: síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor
(Ver também Estrutura e função hepáticas e Avaliação do paciente com doença hepática.)
Síndrome de Crigler-Najjar
Essa doença hepática hereditária rara é causada por deficiência da enzima glucuronil transferase (UGT1A1), que catalisa a conjugação da bilirrubina (principalmente a bilirrubina diglucuronida) para tornar a bilirrubina hidrossolúvel. Vários defeitos no gene que codifica a enzima causam inativação completa (tipo 1) ou parcial (tipo 2) da enzima.
Pacientes com doença autossômica recessiva tipo I (completa) têm hiperbilirrubinemia não conjugada grave, que geralmente começa logo após o nascimento. Eles geralmente morrem de icterícia nuclear no 1º ano, mas podem sobreviver até a idade adulta. O tratamento pode incluir fototerapia e transplante de fígado.
Pacientes com doença autossômica recessiva do tipo II (parcial) (que tem penetrância variável) muitas vezes têm hiperbilirrubinemia não conjugada menos grave [< 20 mg/dL (< 342 micromol/L)] e geralmente vivem até a idade adulta sem dano neurológico. Fenobarbital a 1,5 a 2 mg/kg por via oral 3 vezes/dia, o que induz a transferase glucuronil parcialmente deficiente, pode ser eficaz.
Síndrome de Dubin-Johnson e síndrome de Rotor
Distúrbios no metabolismo da bilirrubina que provocam hiperbilirrubinemia conjugada não colestática não causam sintomas ou sequelas que não a própria icterícia. Pode aparecer bilirrubina na urina, em comparação com a hiperbilirrubinemia não conjugada na síndrome de Gilbert (que também não causa outros sintomas) em que a bilirrubina está ausente da urina. Os níveis de fosfatase alcalina e aminotransferases geralmente estão normais. O tratamento não é necessário.
Síndrome de Dubin-Johnson
É uma doença rara autossômica recessiva causada pela insuficiência de excreção de glicuronídeos de bilirrubina. Em geral, é diagnosticada por biópsia hepática; o fígado é profundamente pigmentado como resultado de uma substância semelhante à melanina intracelular, mas é histologicamente normal.
Síndrome de Rotor
Outra doença rara, semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, mas o fígado não adquire aspecto pigmentado, estando presentes outros tipos de alterações metabólicas discretas.
Síndrome de Gilbert
É uma afecção que presumivelmente dura por toda a vida, em que a única manifestação clínica é a hiperbilirrubinemia não conjugada discreta e não sintomática. Pode ser confundida com hepatopatia crônica ou outras hepatopatias.
A síndrome de Gilbert pode afetar até 5% da população. Apesar de membros da mesma família muitas vezes serem acometidos, um padrão de herança familiar claro ainda não pode ser estabelecido.
A patogênese envolve múltiplos defeitos complexos na captação hepática de bilirrubina. A atividade da glicuronil transferase está baixa, apesar de não estar tão reduzida quanto na síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Em muitos pacientes, a destruição de eritrócitos também é ligeiramente acelerada, mas essa aceleração não causa anemia nem hiperbilirrubinemia. A histologia hepática é normal.
A síndrome de Gilbert é muitas vezes diagnosticada em adultos jovens de forma incidental, quando é detectada uma elevação discreta de bilirrubina, geralmente entre 2 e 5 mg/dL (34 e 86 micromol/L) e tende a aumentar com o jejum e outros tipos de estresse.
A síndrome de Gilbert difere das hepatites por apresentar elevação predominante de bilirrubina indireta, outras testes hepáticos normais e ausência de bilirrubina na urina. Ela diferencia-se da hemólise pela ausência de anemia e reticulocitose.
O tratamento não é necessário. Os pacientes devem ser tranquilizados de que eles não têm doença hepática.
Hiperbilirrubinemia primária por derivação
Essa condição familiar e benigna rara é caracterizada pela superprodução de bilirrubina de início precoce (bilirrubina derivada de eritropoiese ineficaz e não heme hemoglobina em vez do turnover de hemograma normal).
