O TCTH é uma técnica de evolução rápida, que oferece potencial de cura para cânceres hematológicos (leucemias, linfomas, mielomas) e outras doenças hematológicas (p. ex., imunodeficiência primária, anemia aplásica, mielodisplasia). O transplante células-tronco hematopoiéticas algumas vezes também é feito em caso de tumores sólidos (p. ex., câncer de células germinativas) que respondem à quimioterapia.
(Ver também Visão geral do transplante.)
O transplante de células-tronco hematopoiéticas contribui para a cura
Restaurando a medula óssea após tratamentos mieloablativos de erradicação de câncer
Substituindo a medula óssea anômala por medula óssea normal nas doenças hematológicas sem neoplasia
O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser autólogo (utilizando as próprias células do paciente) ou alogênico (utilizando as células de um doador). As células-tronco podem ser obtidas de
Medula óssea
Sangue periférico
Sangue do cordão umbilical
As células do sangue periférico substituíram em grande parte a medula óssea como fonte de células-tronco, em especial no transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo, por serem as células-tronco colhidas com mais facilidade e a recuperação da contagem de neutrófilos e plaquetas ocorrer mais rapidamente. O transplante de células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical está restrito principalmente a crianças porque há bem poucas células-tronco no cordão umbilical para um adulto. Uma futura fonte potencial de células-tronco é a induzida por células-tronco pluripotentes (certas células retiradas de adultos e reprogramadas para agirem como células-tronco).
Não há contraindicações para transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo.
As contraindicações ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas são relativas e incluem
Idade > 50
Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas
Comorbidades significativas (p. ex., insuficiência renal)
O transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico é limitado principalmente pela falta de doadores compatíveis. O ideal é um doador irmão com HLA (human leukocyte antigen) idêntico, seguido de um doador irmão com HLA compatível. Como apenas um quarto dos pacientes apresenta esse tipo de irmão doador, os doadores relacionados incompatíveis ou compatíveis não relacionados (identificados por meio de um registro internacional) frequentemente são utilizados. Entretanto, as taxas livres de doença a longo prazo podem ser inferiores às daqueles com doadores irmãos idênticos.
A técnica para o transplante de células-tronco hematopoiéticas do cordão umbilical ainda está nos seus primórdios, mas é cada vez mais interessante. Como o sangue do cordão umbilical contém células-tronco imaturas, a compatibilidade HLA parece menos fundamental do que para os outros tipos de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Uma preocupação sobre o procedimento é que as células imunitárias no sangue do cordão umbilical não têm experiência com os vírus responsáveis por infecções latentes, levando a uma porcentagem mais alta de células T naive e, assim, maior vulnerabilidade à reativação de citomegalovírus ou infecção pelo vírus Epstein-Barr.
Procedimento
Na coleta de células-tronco da medula óssea, são aspirados 700 a 1.500 mL (máximo de 15 mL/kg) de medula da crista ilíaca posterior do doador, com administração de anestesia geral ou local.
Para a coleta do sangue periférico, o doador é tratado com fatores de crescimento recombinantes (G-líquido cefalorraquidiano ou GM-CSF) para estimular a proliferação e a mobilização das células-tronco; aférese padrão é feita 4 a 6 dias depois.
Para coleta de sangue do cordão umbilical, o cordão é clampeado após o parto, e o sangue é extraído do cordão com uma agulha e coletado em um saco estéril.
Utiliza-se a separação de células ativada por fluorescência para identificar e separar as células-tronco das demais. As células-tronco são infundidas em 1 a 2 horas, por meio de um acesso venoso central calibroso.
Esquemas de condicionamento
Antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para câncer, o receptor recebe inicialmente um esquema de condicionamento (p. ex., mieloablativo como ciclofosfamida 60 mg/kg a IV uma vez ao dia durante 2 dias como com irradiação de corpo inteiro na dose máxima; ou bussulfano, 1 mg/kg por via oral 4 vezes ao dia durante 4 dias, associado à ciclofosfamida, sem irradiação de corpo inteiro) para induzir a remissão e suprimir o sistema imunitário, de forma que o enxerto possa ser aceito.
Esquemas de condicionamento semelhantes são utilizados antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico, mesmo quando a indicação não for câncer, para reduzir a incidência de rejeição e reincidência.
Esses esquemas de condicionamento não são utilizados antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo para câncer; em vez disso, utilizam-se fármacos específicos para o câncer.
Esquemas de condicionamento não mieloablativos (p. eg., com ciclofosfamida, irradiação tímica, globulina antitimócita [ATG] e/ou ciclosporina) podem reduzir os riscos de morbidade e mortalidade e podem ser úteis para pacientes idosos, pacientes com comorbidades e naqueles suscetíveis a efeito de enxerto versus tumor (p. ex., pacientes com mieloma múltiplo).
Os esquemas de menor intensidade (p. ex., fludarabina com melfalana, bussulfano oral ou ciclofosfamida) têm intensidade e toxicidade entre as dos esquemas mieloablativos e não mieloablativos. As citopenias resultantes podem ser prolongadas e causam morbidade e mortalidade significativas, e requerem suporte com células-tronco.
Após o transplante
Após o transplante de células-tronco hematopoiéticas, os receptores recebem fatores estimuladores de colônias para encurtar o período de leucopenia após o transplante, profilaxias contra infecção e, depois do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, até 6 meses de imunossupressão profilática (geralmente com metotrexato e ciclosporina) para prevenir que as células T do doador reajam contra as moléculas do HLA do paciente (doença enxerto-hospedeiro). Em geral, os antibióticos de amplo espectro não são utilizados, a menos que ocorra febre.
A incorporação do enxerto ocorre tipicamente 10 a 20 dias após o transplante das células-tronco hematopoiéticas (é mais precoce com as células-tronco periféricas), e é definida por uma contagem absoluta de neutrófilos > 500/mcL (> 0,5 × 109/L).
Complicações do transplante de células-tronco hematopoiéticas
(Ver também Complicações pós-transplante.)
As complicações do transplante de células-tronco podem ser precoces (< 100 dias após o transplante) ou tardias. Após o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico, o risco de infecções é maior.
Complicações precoces
As principais complicações precoces incluem
Falha na incorporação
Doença enxerto-hospedeiro (DEH) aguda
A falha de incorporação e a rejeição afetam < 5% dos pacientes e se manifestam como pancitopenia persistente ou declínio irreversível da contagem de eritrócitos. O tratamento é com corticoides por várias semanas.
DEH aguda, em que as células imunitárias do doador atacam o tecido no receptor, ocorre em receptores de transplantes alogênicos de células-tronco hematopoiéticas (40% dos receptores de irmãos com compatibilidade de HLA e 80% dos receptores de enxertos sem parentesco). Causa febre, exantema, hepatite com hiperbilirrubinemia, vômitos, diarreia, dor abdominal (que pode evoluir para íleo) e perda ponderal.
Os fatores de risco de DEH aguda são
Incompatibilidade HLA e diferença de sexo
Doador sem parentesco
Idade mais avançada do receptor, doador ou ambos
Pré-sensibilização do doador
Profilaxia inadequada da DEH
O diagnóstico da DEH aguda é evidente com base na anamnese, no exame físico e nos resultados dos testes hepáticos. O tratamento é feito com metilprednisolona, 2 mg/kg IV uma vez ao dia, aumentando para 10 mg/kg se não houver resposta em 5 dias.
Complicações tardias
As principais complicações tardias incluem
DEH crônica
Reincidência da doença
A DEH crônica pode ocorrer por si só, desenvolver-se a partir de DEH aguda ou após a resolução da DEH aguda. Tipicamente, ocorre 4 a 7 meses após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (com variação de 2 meses a 2 anos). A DEH crônica ocorre em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico (em cerca de 35 a 50% dos receptores de irmãos compatíveis, e 60 a 70% dos receptores de enxertos de doadores não relacionados).
A DEH crônica atinge principalmente a pele (p. ex., exantema liquenoide e esclerodermia) e as mucosas (p. ex., ceratoconjuntivite seca, periodontite e reações liquenoides orogenitais), mas também compromete o trato gastrointestinal e o fígado. A característica primária é a imunodeficiência; pode também ocorrer bronquiolite obliterante semelhante à que se dá depois de transplante de pulmão. Em última análise, 20 a 40% dos pacientes com DEH morrem.
O tratamento da DEH comprometendo pele e mucosas pode não ser necessário; o tratamento de doença mais extensa é semelhante ao da DEH aguda. A depleção das células T do enxerto de um receptor alogênico por meio de anticorpos monoclonais ou separação mecânica reduz a incidência e a gravidade da DEH, mas também elimina o efeito enxerto versus tumor, que pode aumentar a proliferação e a incorporação das células-tronco e reduzir a recidiva da doença. As taxas de recidiva com o transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo são mais elevadas porque não há efeito enxerto-versus-tumor e também porque as células tumorais circulantes podem ter sido inadvertidamente coletadas com as células-tronco e transplantadas. A depuração de células tumorais ex vivo antes de transplante autólogo está sob investigação.
Nos pacientes com DEH crônica, toda a imunossupressão pode ser suspensa 6 meses depois do transplante de células-tronco hematopoiéticas; as complicações tardias são raras nesses pacientes.
Prognóstico para transplante de células-tronco hematopoiéticas
O prognóstico após o transplante de células-tronco hematopoiéticas varia de acordo com o tipo de transplante (autólogo versus alogênico) e a doença do receptor.
No geral, a reincidência da doença ocorre em
40 a 75% dos receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo
10 a 40% dos receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico
No geral, as taxas de sucesso (medula óssea livre de câncer) são
30 a 40% para pacientes com linfoma recidivado sensível à quimioterapia
20 a 50% para pacientes com leucemia aguda
Em comparação com a quimioterapia isolada, o transplante de células-tronco hematopoiéticas melhora a sobrevida de pacientes com mieloma múltiplo. Os índices de sucesso são baixos com doença mais avançada ou tumores sólidos responsivos (p. ex., tumores de células germinativas). Os índices de recidiva são menores nos pacientes com doença enxerto-hospedeiro (DEH), mas a mortalidade total aumenta na DEH grave.
Esquemas de condicionamento intensivos, profilaxia eficaz de DEH, esquemas à base de ciclosporina e melhores tratamentos de suporte (p. ex., antibióticos conforme necessário, profilaxia para herpes-vírus e citomegalovírus) aumentaram a sobrevida livre de doença a longo prazo após transplante de células-tronco hematopoiéticas.
